mRNA های خودتقویت شونده (saRNA): پلتفرم RNA نسل بعدی برای واکسن ها 

برخلاف mRNA معمولی واکسن که فقط برای آنتی ژن های هدف کد می کند، mRNA های خودتقویت شونده (saRNAs) برای پروتئین های غیر ساختاری و همچنین پروموتور کد می کند که باعث می شود saRNA ها رپلیکون هایی که قادر به رونویسی in vivo در سلول های میزبان هستند. نتایج اولیه نشان می دهد که اثربخشی آنها، زمانی که در دوزهای کوچکتر داده می شود، با دوزهای معمولی معمولی برابر است. mRNA ژن. به دلیل نیاز به دوز کم، عوارض جانبی کمتر و مدت اثر طولانی‌تر، saRNA به عنوان پلت فرم RNA بهتر برای واکسن‌ها (از جمله نسخه 2.0 واکسن‌های mRNA COVID) و درمان‌های جدیدتر به نظر می‌رسد. هنوز هیچ واکسن یا دارویی مبتنی بر saRNA برای استفاده انسانی تایید نشده است. با این حال، پیشرفت قابل توجه در این زمینه پتانسیل ایجاد یک رنسانس در پیشگیری و درمان عفونت ها و اختلالات دژنراتیو را دارد.  

نیازی به گفتن نیست که بشر قبل از همه گیری هایی مانند کووید ضعیف است. همه ما آن را تجربه کردیم و به نوعی تحت تأثیر آن قرار گرفتیم. میلیون ها نفر نتوانستند صبح روز بعد را ببینند. با توجه به اینکه چین نیز برنامه گسترده ایمن سازی کووید-19 داشت، آخرین گزارش های رسانه ای از جهش موارد و مرگ و میر در پکن و اطراف آن نگران کننده است. نیاز به آمادگی و پیگیری بی وقفه کارآمدتر واکسن و درمان را نمی توان نادیده گرفت.  

وضعیت فوق‌العاده‌ای که توسط همه‌گیری COVID-19 ارائه شد، فرصتی برای افراد امیدوارکننده فراهم کرد RNA تکنولوژی برای از بین رفتن سن کارآزمایی‌های بالینی را می‌توان با سرعتی بی‌سابقه تکمیل کرد mRNA ژن مبتنی بر کووید واکسن، BNT162b2 (ساخت شرکت Pfizer/BioNTech) و mRNA ژن-1273 (توسط مدرنا) EUA را از رگولاتورها دریافت کرد و در زمان مناسب، نقش مهمی در محافظت در برابر همه‌گیری مردم به ویژه در اروپا و آمریکای شمالی ایفا کرد.¹. این mRNA ها واکسن مبتنی بر پلتفرم های RNA مصنوعی هستند. این امکان تولید صنعتی سریع، مقیاس پذیر و بدون سلول را فراهم می کند. اما اینها بدون محدودیت نیستند، مانند هزینه بالا، زنجیره تامین سرد، کاهش تیتر آنتی بادی، به نام چند.  

mRNA ژن واکسن در حال حاضر استفاده می شود (گاهی اوقات به عنوان نسل معمولی یا 1 شناخته می شود mRNA ژن واکسن) بر اساس کدگذاری آنتی ژن ویروسی در RNA مصنوعی هستند. یک سیستم تحویل غیر ویروسی رونوشت را به سیتوپلاسم سلول میزبان منتقل می کند، جایی که آنتی ژن ویروسی بیان می شود. سپس آنتی ژن بیان شده پاسخ ایمنی را القا می کند و ایمنی فعال ایجاد می کند. از آنجایی که RNA به راحتی تجزیه می شود و این mRNA موجود در واکسن نمی تواند خود رونویسی کند، مقدار قابل توجهی از رونوشت های مصنوعی RNA ویروسی (mRNA) برای برانگیختن پاسخ ایمنی مورد نظر باید در واکسن تجویز شود. اما اگر رونوشت RNA مصنوعی علاوه بر آنتی ژن ویروسی مورد نظر، با پروتئین های غیر ساختاری و ژن های محرک نیز ترکیب شود، چه؟ چنین RNA رونوشت زمانی که به سلول میزبان منتقل می‌شود، توانایی رونویسی یا خودتقویت خود را دارد، اگرچه طولانی‌تر و سنگین‌تر خواهد بود و انتقال آن به سلول میزبان ممکن است پیچیده‌تر باشد.  

بر خلاف معمولی (یا غیر تقویت کننده) mRNA ژن که فقط برای آنتی ژن ویروسی هدفمند یعنی خودتقویت کننده کد دارد mRNA ژن (saRNA)، به دلیل وجود کدهای مورد نیاز برای پروتئین‌های غیرساختاری و یک پروموتور، توانایی رونویسی خود را در هنگام in vivo در سلول‌های میزبان دارد. نامزدهای واکسن mRNA بر اساس mRNA های خودتقویت شونده به عنوان نسل دوم یا بعدی نامیده می شوند mRNA ژن واکسن. اینها فرصت های بهتری را از نظر نیاز به دوز کمتر، عوارض جانبی نسبتاً کمتر و مدت زمان اثر/اثرات طولانی تر ارائه می دهند. ^(2-5). هر دو نسخه پلت فرم RNA مدتی است که برای جامعه علمی شناخته شده است. در پاسخ به بیماری همه گیر، محققان نسخه غیر تکرار شونده پلت فرم mRNA را برای توسعه واکسن با توجه به سادگی و ضرورت شرایط همه گیر و برای کسب تجربه با نسخه غیرتقویت کننده ابتدا به عنوان احتیاط انتخاب کردند. اکنون دو mRNA تایید شده داریم واکسن در برابر کووید-19، و چندین نامزد واکسن و درمان در حال توسعه مانند واکسن HIV و درمان بیماری شارکو ماری توث.  

نامزدهای واکسن saRNA علیه کووید-19  

علاقه به واکسن saRNA خیلی جدید نیست. ظرف چند ماه پس از شروع همه گیری، در اواسط سال 2020، مک کی و همکاران. یک واکسن مبتنی بر saRNA ارائه کرده بود که تیتر آنتی بادی بالایی را در سرم موش نشان داد و ویروس را خنثی کرد.⁶. کارآزمایی بالینی فاز 1 VLPCOV-01 (یک خود تقویت کننده RNA کاندید واکسن) روی 92 بزرگسال سالم که نتایج آنها در ماه گذشته در پیش چاپ منتشر شد، نتیجه گرفت که تجویز دوز پایین این saRNA کاندیدای واکسن مبتنی بر پاسخ ایمنی القا شده با واکسن mRNA معمولی BNT162b2 قابل مقایسه است و توسعه بیشتر آن را به عنوان واکسن تقویت کننده توصیه می کند.⁷. در مطالعه دیگری که اخیراً منتشر شده است که به عنوان بخشی از کارآزمایی بالینی COVAC1 برای توسعه استراتژی تجویز دوز تقویت کننده انجام شد، یک پاسخ ایمنی برتر در افرادی که COVID-19 قبلی داشتند و یک خود تقویت کننده جدید دریافت کردند، یافت شد. RNA (saRNA) واکسن کووید-19 به اضافه واکسن مجاز بریتانیا⁸. یک کارآزمایی پیش بالینی از نامزد جدید واکسن خوراکی مبتنی بر خودتقویت RNA در مدل موش تیتر آنتی بادی بالایی ایجاد کرد⁹.  

نامزد واکسن saRNA در برابر آنفولانزا  

انفلوانزا واکسن در حال حاضر بر اساس ویروس های غیرفعال یا نوترکیب مصنوعی (ژن HA مصنوعی ترکیب شده با باکولوویروس) هستند.¹⁰. خود تقویت کننده mRNA ژننامزد واکسن مبتنی بر ممکن است باعث ایجاد ایمنی در برابر آنتی ژن های ویروسی متعدد شود. کارآزمایی پیش بالینی واکسن sa-mRNA bicistronic A/H5N1 کاندیدای ضد آنفلوانزا بر روی موش‌ها و موش‌ها، آنتی‌بادی قوی و ارزیابی پاسخ سلول T را بر روی انسان در آزمایش‌های بالینی ایجاد کرد.¹¹.  

واکسن‌های ضد کووید-19 به دلایل واضح مورد توجه قرار گرفته است. برخی از کارهای پیش بالینی در زمینه استفاده از پلتفرم های RNA برای سایر عفونت ها و اختلالات غیر عفونی مانند سرطان ها، بیماری آلزایمر و اختلالات ارثی انجام شده است. با این حال، هنوز هیچ واکسن یا دارویی مبتنی بر saRNA برای استفاده انسانی تایید نشده است. تحقیقات بیشتری باید در مورد استفاده از واکسن‌های مبتنی بر saRNA انجام شود تا به طور جامع ایمنی و کارایی آنها برای استفاده بر روی افراد انسانی درک شود.

***

منابع:  

1. Prasad U.، 2020. واکسن mRNA COVID-19: نقطه عطفی در علم و تغییر بازی در پزشکی. علمی اروپایی منتشر شده در 29 دسامبر 2020. در دسترس آنلاین در http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. بلوم، K.، ون دن برگ، F. & Arbuthnot، P. واکسن های RNA خود تقویت کننده برای بیماری های عفونی. ژن وجود دارد 28 ، 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. پورسیف م.م و همکاران 2022. واکسن های mRNA خودتقویت شونده: نحوه عمل، طراحی، توسعه و بهینه سازی. کشف مواد مخدر امروز. جلد 27، شماره 11، نوامبر 2022، 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. بلکنی AK و همکاران 2021. به روز رسانی در مورد توسعه واکسن mRNA خودتقویت کننده. واکسن 2021، 9 (2)، 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. آنا بلکنی؛ نسل بعدی واکسن های RNA: RNA خودتقویت شونده. بیوشیم (لند) 13 آگوست 2021; 43 (4): 14-17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay، PF، Hu، K.، Blakney، AK و همکاران. واکسن نانوذرات لیپیدی SARS-CoV-2 خودتقویت‌کننده RNA، تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده بالایی را در موش ایجاد می‌کند. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W.، و همکاران 2022. ایمنی و ایمنی زایی واکسن RNA خودتقویت کننده SARS-CoV-2 بیان کننده RBD لنگر: یک مطالعه تصادفی، ناظر-کور، فاز 1. پیش چاپ medRxiv 2022.11.21.22281000; ارسال شده در 22 نوامبر 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. الیوت تی و همکاران (2022) پاسخ های ایمنی تقویت شده به دنبال واکسیناسیون هترولوگ با واکسن های خودتقویت کننده RNA و mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. تاریخ انتشار: 4 اکتبر 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. کیخا، ر.، هاشمی شهری، س.م. و جبلی، ع. ارزیابی واکسن‌های خوراکی جدید مبتنی بر نانوذرات لیپیدی RNA خودتقویت‌شونده (saRNA LNPs)، لاکتوباسیلوس پلانتاروم LNPs ترانسفکت‌شده با saRNA و لاکتوباسیلوس پلانتاروم ترانسفکت‌شده با saRNA برای خنثی‌سازی SARS-CoV -2 نوع آلفا و دلتا. Sci Rep 11, 21308 (2021). تاریخ انتشار: 29 اکتبر 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. چگونه واکسن های آنفولانزا (آنفولانزا) ساخته می شوند. در دسترس آنلاین در https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm در 18 دسامبر 2022 دیده شده است. 

11. چانگ سی، و همکاران 2022. واکسن‌های خودتقویت‌شونده mRNA آنفلوانزای بی‌سیسترونیک، پاسخ‌های ایمنی متقاطع را در موش‌ها افزایش می‌دهند و از عفونت در موش‌ها جلوگیری می‌کنند. روش‌های مولکولی درمانی و توسعه بالینی. جلد 27، 8 دسامبر 2022، صفحات 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***