واکسن‌های ضد مالاریا: آیا فناوری واکسن DNA جدید بر روند آینده تأثیر می‌گذارد؟

ساخت واکسن علیه مالاریا یکی از بزرگترین چالش های پیش روی علم بوده است. Mosquirix^TM اخیراً واکسن مالاریا توسط WHO تأیید شده است. اگرچه اثربخشی این واکسن حدود 37 درصد است، اما این یک گام بزرگ رو به جلو است زیرا این اولین بار است که واکسن ضد مالاریا در این روز دیده می شود. در میان سایر کاندیدهای واکسن ضد مالاریا، DNA به نظر می‌رسد واکسن‌هایی که از آدنوویروس به‌عنوان ناقل بیانی استفاده می‌کنند، با امکان ارائه آنتی‌ژن‌های مالاریا متعدد، پتانسیل بالایی دارند، زیرا فناوری به کار رفته اخیراً شایستگی خود را در مورد واکسن Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) علیه COVID-19 ثابت کرده است.  

واکسن در برابر مالاریا به دلیل تاریخچه زندگی پیچیده انگل که مراحل رشد متفاوتی را در میزبان نشان می دهد، بیان تعداد زیادی پروتئین مختلف در مراحل مختلف، تعامل پیچیده بین زیست شناسی انگل و ایمنی میزبان، همراه با کمبود منابع کافی و عدم همکاری موثر جهانی به دلیل شیوع بیماری در اکثر کشورهای جهان سوم. 

با این حال، چند تلاش برای تولید و توسعه واکسن موثر علیه این بیماری هولناک انجام شده است. همه اینها به عنوان پیش اریتروسیتی طبقه بندی شده اند واکسن زیرا آنها پروتئین اسپروزوئیت را درگیر می کنند و انگل را قبل از ورود به سلول های کبد هدف قرار می دهند. اولین موردی که توسعه یافت، یک تابش ضعیف بود پلاسمودیوم فالسیپاروم واکسن اسپروزویت (PfSPZ)¹ که محافظت در برابر P. falciparum عفونت در مالاریا-بزرگسالان ساده لوح این توسط GSK و مؤسسه تحقیقات ارتش والتر رید (WRAIR) در اواسط دهه 1970 توسعه یافت، اما نور روز را مشاهده نکرد زیرا اثربخشی قابل توجهی واکسن نشان داده نشد. کارآزمایی‌های فاز 2 اخیر که بر روی 336 نوزاد 5 تا 12 ماهه برای تعیین ایمنی، تحمل، ایمنی‌زایی و اثربخشی واکسن PfSPZ در نوزادان با انتقال بالا انجام شد. مالاریا موقعیت در غرب کنیا (NCT02687373)²همچنین نتایج مشابهی را نشان داد که اگرچه افزایش وابسته به دوز در پاسخ های آنتی بادی در 6 ماه در گروه های با کمترین و بالاترین دوز وجود داشت، پاسخ سلول های T در همه گروه های دوز غیرقابل تشخیص بود. به دلیل عدم اثربخشی قابل توجه واکسن، تصمیم گرفته شد که این واکسن در این گروه سنی دنبال نشود. 

واکسن دیگری که توسط GSK و WRAIR در سال 1984 ساخته شد واکسن RTS,S به نام Mosquirix است.^TM که پروتئین اسپروزوئیت را هدف قرار می دهد و اولین واکسنی است که تحت آزمایش فاز 3 قرار گرفته است.³ و اولین موردی که در برنامه های معمول ایمن سازی در مناطق آندمیک مالاریا ارزیابی شد. نتایج این کارآزمایی نشان می‌دهد که در بین کودکان 5 تا 17 ماهه که 4 دوز واکسن RTS,S دریافت کرده‌اند، اثربخشی در برابر مالاریا در طی 36 سال پیگیری 4 درصد بوده است. RTS,S حاوی R است که به یک ناحیه تکرار مرکزی اشاره دارد، یک NANP تتراپپتید تکراری پشت سر هم بسیار حفاظت شده، T به اپی توپ های لنفوسیت T Th2R و Th3R اشاره دارد. پپتید RT ترکیب شده به طور ژنتیکی با ترمینال N آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg)، ناحیه "S" (سطح) ترکیب می شود. این RTS سپس در سلول‌های مخمر به طور مشترک بیان می‌شود تا ذرات ویروس مانندی را تولید کند که هر دو پروتئین اسپروزوئیتی (منطقه تکرار R با T) و S را در سطح خود نشان می‌دهند. بخش دوم "S" به عنوان یک HBsAg ذوب نشده بیان می شود که به طور خود به خود با جزء RTS ترکیب می شود، از این رو RTS،S نامیده می شود.  

واکسن دیگری که علیه آن ساخته شده است مالاریا هست DNA-تبلیغ واکسنی که از انسان استفاده می کند آدنوویروس برای بیان پروتئین اسپروزویت و یک آنتی ژن (آنتی ژن 1 غشای آپیکال)⁴. کارآزمایی‌های فاز 2 روی 82 شرکت‌کننده در یک کارآزمایی با برچسب باز غیرتصادفی‌سازی فاز 1-2 برای ارزیابی ایمنی، ایمنی‌زایی و کارایی این واکسن در سلامت کامل انجام شد. مالاریا-بزرگسالان ساده لوح در ایالات متحده بالاترین ایمنی استریل به دست آمده در برابر مالاریا پس از ایمن سازی با این واکسن زیر واحد مبتنی بر آدنوویروس 27٪ بود.  

در مطالعه دیگری، آدنوویروس انسانی به آدنوویروس شامپانزه تغییر یافت و آنتی ژن دیگری به نام TRAP (پروتئین چسبنده مرتبط با ترومبوسپوندین) با پروتئین اسپوروزویت و آنتی ژن غشای آپیکال ترکیب شد تا حفاظت را افزایش دهد.⁵. پاسخ واکسن در این سه واکسن زیر واحد آنتی ژن 25% در مقایسه با -2% در واکسن دو زیر واحد در مقایسه بود.  

مطالعات فوق نشان می دهد که استفاده از DNA چند زیر واحد مبتنی بر آدنوویروس واکسن ممکن است محافظت بهتری داشته باشد (همانطور که در بالا ذکر شد) و همچنین همانطور که در مطالعه نشان داده شده با واکسن اخیر Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 در برابر COVID-19 که از آدنوویروس مهندسی شده ژنتیکی به عنوان یک ناقل برای بیان پروتئین اسپایک به عنوان آنتی ژن استفاده می کند. از این فناوری می توان برای بیان چندین هدف پروتئینی برای هدف قرار دادن استفاده کرد مالاریا انگل قبل از اینکه سلول های کبد را آلوده کند. واکسن تایید شده فعلی WHO از فناوری متفاوتی استفاده می کند. با این حال، زمان نشان خواهد داد که چه زمانی به یک واکسن موثر مالاریا دست خواهیم یافت که بتواند بار بیماری کشورهای آفریقایی و آسیای جنوبی را جبران کند و به جهان اجازه دهد بر این بیماری کشنده غلبه کند. 

*** 

منابع:

1. کلاید دی اف، ماست اچ، مک کارتی وی سی، واندربرگ جی پی. ایمن سازی انسان در برابر مالاریا فالسیپاروم ناشی از اسپوروزیت Am J Med Sci. 1973؛ 266 (3): 169-77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko، M.، Steinhardt، LC، Yego، R. و همکاران ایمنی، ایمنی زایی و اثربخشی واکسن PfSPZ علیه مالاریا در نوزادان در غرب کنیا: یک کارآزمایی فاز 2 دوسوکور، تصادفی شده با دارونما. Nat Med شماره ۱۰۲۹، 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M.، 2019. واکسن RTS,S/AS01 (Mosquirix™): یک مرور کلی. انسان واکسن و ایمونوتراپی جلد 16، 2020 - شماره 3. انتشار آنلاین: 22 اکتبر 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. چوانگ آی.، صدگاه ام.، و همکاران 2013. DNA کدگذاری واکسن مالاریا تقویت کننده پرایم/آدنوویروس P. falciparum CSP و AMA1 باعث ایجاد محافظت استریل مرتبط با ایمنی سلولی می شود. PLOS One. تاریخ انتشار: 14 فوریه 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. یک آنتی ژن سه پلاسمودیوم فالسیپاروم DNA نخست - رژیم واکسن مالاریا تقویت کننده آدنوویروس نسبت به رژیم دو آنتی ژنی برتری دارد و در بزرگسالان سالم که مالاریا ندارند از عفونت کنترل شده مالاریا انسانی محافظت می کند. PLOS One. تاریخ انتشار: 8 سپتامبر 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***