microRNA ها: درک جدید مکانیسم عمل در عفونت های ویروسی و اهمیت آن

MicroRNA ها یا به اختصار miRNA ها (با mRNA یا RNA پیام رسان اشتباه نشوند) در سال 1993 کشف شدند و در حدود دو دهه گذشته به دلیل نقش آنها در تنظیم بیان ژن به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته اند. miRNA ها به طور متفاوتی در سلول ها و بافت های مختلف بدن بیان می شوند. تحقیقات اخیر دانشمندان دانشگاه کوئینز، بلفاست، نقش مکانیکی miRNA ها را در تنظیم سیستم ایمنی، زمانی که سلول های بدن توسط ویروس ها به چالش کشیده می شوند، آشکار کرده است. این یافته ها منجر به درک بهتری از بیماری و بهره برداری از آنها به عنوان اهدافی برای توسعه درمانی جدید خواهد شد.  

میکرو RNA یا miRNA ها طی دو دهه گذشته به دلیل نقش خود در فرآیندهای پس از رونویسی مانند تمایز، هموستاز متابولیک، تکثیر و آپوپتوز محبوبیت پیدا کرده اند. ^(1-5). miRNA ها تک رشته ای کوچک هستند RNA توالی هایی که برای هیچ پروتئینی کد نمی کنند. آنها از پیش سازهای بزرگتر مشتق شده اند که دو رشته ای هستند RNA ها. بیوژنز از miRNA از هسته سلول شروع می شود و شامل تولید اولیه می شود miRNA رونوشت توسط RNA پلیمراز II و سپس برش رونوشت اولیه برای آزاد کردن سنجاق سر پیش miRNA توسط یک کمپلکس آنزیمی. اولیه miRNA سپس به سیتوپلاسم صادر می شود و در آنجا توسط DICER (یک مجموعه پروتئینی که پیش-miRNA را بیشتر می شکافد) روی آن تأثیر می گذارد و در نتیجه miRNA تک رشته ای بالغ تولید می شود. miRNA بالغ خود را به عنوان بخشی از کمپلکس خاموش کننده القا شده با RNA (RISC) ادغام می کند و با بستن RISC به نواحی تکمیلی، موجود در مناطق ترجمه نشده 3' (UTRs)، در mRNA های هدف، خاموشی ژن پس از رونویسی را القا می کند. 

داستان در سال 1993 با کشف miRNA ها in C. elegans توسط لی و همکارانش ⁽⁶⁾. مشاهده شد که پروتئین LIN-14 توسط ژن رونویسی شده دیگری به نام lin-4 کاهش می یابد و این کاهش تنظیم برای رشد لارو در C. elegans در حال پیشرفت از مرحله L1 به L2. رونویسی lin-4 منجر به کاهش بیان LIN-14 از طریق اتصال مکمل به منطقه 3'UTR از lin-4 شد. mRNA ژن، با تغییرات کمی در mRNA ژن سطوح lin-4. این پدیده در ابتدا انحصاری و خاص تصور می شد سی الگانس، تا حدود سال 2000، زمانی که آنها در سایر گونه های جانوری کشف شدند ⁽⁷⁾. از آن زمان، سیل مقالات تحقیقاتی در مورد کشف و وجود miRNA ها در گیاهان و حیوانات وجود داشته است. بالای 25000 miRNA ها تاکنون کشف شده اند و برای بسیاری، نقش دقیق آنها در زیست شناسی ارگانیسم هنوز مبهم باقی مانده است. 

miRNA ها اثرات خود را با سرکوب پس از رونویسی mRNA ها با اتصال به سایت های مکمل در 3' UTR mRNA که کنترل می کنند، اعمال می کنند. یک مکمل قوی، mRNA را به تخریب اختصاص می دهد، در حالی که مکمل ضعیف هیچ تغییری در سطوح mRNA ایجاد نمی کند، اما باعث مهار ترجمه می شود. اگرچه نقش اصلی miRNA در سرکوب رونویسی است، آنها همچنین در موارد نادر به عنوان فعال کننده عمل می کنند. ⁽⁸⁾. miRNA ها با تنظیم ژن ها و محصولات ژنی درست از حالت جنینی تا توسعه اندام ها و سیستم های اندام نقش مهمی در رشد ارگانیسم ایفا می کنند. ^(9-11). علاوه بر نقش آنها در حفظ هموستاز سلولی، miRNA ها در بیماری های مختلفی مانند سرطان نیز نقش دارند.miRNA ها به عنوان فعال کننده و سرکوب کننده ژن ها)، اختلالات عصبی و بیماری های قلبی عروقی عمل می کند. درک و روشن کردن نقش آنها در بیماری های مختلف می تواند منجر به کشف نشانگرهای زیستی جدید با رویکردهای درمانی جدید برای پیشگیری از بیماری شود. miRNA ها همچنین نقش مهمی در توسعه و پاتوژنز عفونت‌های ناشی از میکروارگانیسم‌هایی مانند باکتری‌ها و ویروس‌ها با تنظیم ژن‌های سیستم ایمنی برای ایجاد یک پاسخ مؤثر به بیماری دارد. در صورت عفونت های ویروسی، اینترفرون های نوع I (IFN آلفا و IFN بتا) به عنوان سیتوکین های ضد ویروسی آزاد می شوند که به نوبه خود سیستم ایمنی را تعدیل می کند تا یک پاسخ جنگی ایجاد کند. ⁽¹²). تولید اینترفرون ها در سطح رونویسی و ترجمه به شدت تنظیم می شود و نقشی اساسی در تعیین پاسخ ضد ویروسی میزبان دارد. با این حال، ویروس‌ها به اندازه‌ای تکامل یافته‌اند که سلول‌های میزبان را فریب دهند تا این پاسخ ایمنی را سرکوب کنند، و مزیتی را برای ویروس برای تکثیر آن فراهم کنند و در نتیجه علائم بیماری را تشدید کنند. ^{(12، 13)}. کنترل دقیق اثر متقابل بین تولید IFN توسط میزبان پس از عفونت ویروسی و سرکوب آن توسط ویروس آلوده کننده، میزان و مدت بیماری ناشی از ویروس مذکور را تعیین می کند. اگرچه کنترل رونویسی تولید IFN و ژن های تحریک شده IFN (ISGs) به خوبی ثابت شده است. ⁽¹⁴⁾، مکانیسم کنترل ترجمه هنوز مبهم باقی مانده است ⁽¹⁵⁾. 

مطالعه اخیر محققان دانشگاه مک گیل، کانادا و دانشگاه کوئینز، بلفاست درک مکانیکی از کنترل ترجمه ارائه می دهد IFN تولیدی که نقش پروتئین 4EHP را در سرکوب تولید IFN-بتا و دخالت miRNA، miR-34a برجسته می‌کند. 4EHP تولید IFN را با تعدیل خاموشی ترجمه‌ای ناشی از miR-34a در mRNA ژن Ifnb1 کاهش می‌دهد. عفونت با ویروس‌های RNA و القای IFN بتا باعث افزایش سطح miR-34a miRNA می‌شود و یک حلقه تنظیمی بازخورد منفی ایجاد می‌کند که بیان بتا IFN را از طریق 4EHP سرکوب می‌کند. ⁽¹⁶⁾. این مطالعه با توجه به همه‌گیری فعلی از اهمیت بالایی برخوردار است Covid-19 (عفونت ناشی از یک ویروس RNA) زیرا به درک بیشتر بیماری کمک می کند و با تعدیل سطوح miR-34a miRNA با استفاده از فعال کننده ها/مهارکننده های طراح و آزمایش آنها در آزمایشات بالینی به راه های جدیدی برای مقابله با عفونت کمک می کند. اثرات آن بر پاسخ IFN گزارش هایی از کارآزمایی های بالینی با استفاده از درمان IFN بتا وجود دارد ⁽¹⁷⁾ و این مطالعه با برجسته کردن نقش miRNA در تنظیم ذاتی ماشین‌های ترجمه میزبان برای حفظ یک محیط هموستاتیک به کشف مکانیسم‌های مولکولی کمک می‌کند. 

تحقیقات و تحقیقات آینده در مورد چنین و سایر شناخته شده و نوظهور miRNA ها همراه با ادغام این یافته‌ها با داده‌های ژنومی، ترانسکریپتومی و/یا پروتئومی، نه تنها درک مکانیکی ما از فعل و انفعالات سلولی و بیماری را افزایش می‌دهد، بلکه منجر به ایجاد جدید می‌شود. miRNA درمان های مبتنی بر استفاده از miRNA به عنوان فعال کننده (استفاده از miRNA ها به عنوان فعال کننده برای جایگزینی miRNA ها که جهش یافته یا حذف شده اند) و آنتاگومیرها (استفاده از miRNA ها به عنوان آنتاگونیست در مواردی که تنظیم غیرعادی mRNA مذکور وجود دارد) برای بیماری های شایع و نوظهور انسان و حیوان.  

*** 

منابع  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: molecules small, big effect, Current Opinion in Organ Transplantation: فوریه 2021 – جلد 26 – شماره 1 – ص 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. عملکردهای microRNAهای حیوانی. طبیعت. 2004، 431 (7006): 350-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. بارتل DP. MicroRNA ها: ژنومیک، بیوژنز، مکانیسم و ​​عملکرد. سلول. 2004، 116 (2): 281-97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD و Lund AH MicroRNA و سرطان. انکولوژی مولکولی. 2012، 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M، Mohan M. MicroRNAs: تاریخچه، بیوژنز، و نقش تکاملی آنها در توسعه و بیماری حیوانات. پاتول دامپزشکی. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. روزالیند سی لی، روندا ال. فاینبام، ویکتور آمبروس. ژن هتروکرونیک C. elegans lin-4 RNA های کوچکی را با مکمل بودن آنتی سنس به lin-14، سلول، جلد 75، شماره 5,1993،843، صفحات 854-0092، ISSN 8674-XNUMX کد می کند. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. پاسکوینلی آ.، راینهارت بی.، اسلک اف. و همکاران حفظ توالی و بیان زمانی let-7 RNA تنظیمی هتروکرونیک طبیعت شماره ۱۰۲۹، 86-89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S، Tong Y و Steitz JA. تغییر از سرکوب به فعال سازی: MicroRNA ها می توانند ترجمه را تنظیم کنند. علم  21 دسامبر 2007: جلد. 318، ش 5858، ص1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. برنشتاین ای، کیم سای، کارمل MA، و همکاران. Dicer برای توسعه ماوس ضروری است. نات ژنت 2003; 35:215-217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP، Plasterk RH. عملکردهای متنوع میکرو RNA ها در رشد و بیماری حیوانات Dev Cell. 2006; 11:441-450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E، Koudijs MJ، van Eeden FJM، و همکاران. آنزیم تولید کننده microRNA Dicer1 برای رشد گورخرماهی ضروری است. نات ژنت 2003; 35:217-218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. هالر O، Kochs G و Weber F. مدار پاسخ اینترفرون: القا و سرکوب توسط ویروس های بیماری زا. ویروس شناسی جلد 344، شماره 1، 2006، صفحات 119-130، ISSN 0042-6822، DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F، Mayer-Barber K، Sher A، Wack A، O'Garra A. اینترفرون های نوع I در بیماری های عفونی. Nat Rev Immunol. 2015 فوریه؛ 15 (2): 87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. آپوستولو، ای.، و ثانوس، دی (2008). عفونت ویروسی باعث ایجاد ارتباط بین کروموزومی وابسته به NF-kappa-B می شود که بیان ژن تک آللی IFN-b را واسطه می کند. سلول 134، 85-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. ساوان، آر (2014). تنظیم پس از رونویسی اینترفرون ها و مسیرهای سیگنال دهی آنها J. Interferon Cytokine Res. 34، 318-329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. ژانگ ایکس، چاپات سی و همکاران. کنترل ترجمه ای با واسطه microRNA ایمنی ضد ویروسی توسط پروتئین اتصال کلاهک 4EHP. Molecular Cell 81, 1-14 2021. منتشر شده: 12 فوریه 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. اینترفرون-β برای درمان کووید-19: تجویز زیر جلدی مؤثرتر است. اروپایی علمی ارسال شده در 12 فوریه 2021. در دسترس آنلاین در http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ مشاهده شده در 14 فوریه 2021.  

***