مولنوپیراویر: قرص خوراکی تغییر دهنده بازی برای درمان کووید-19

مولنوپیراویریک آنالوگ نوکلئوزیدی سیتیدین، دارویی که فراهمی زیستی خوراکی عالی و نتایج امیدوارکننده‌ای را در آزمایش‌های فاز 1 و 2 نشان داده است، می‌تواند ثابت کند که یک گلوله جادویی است که به عنوان یک عامل ضد ویروسی علیه SARS-CoV2 در انسان عمل می‌کند. مزایای عمده مولنوپیراویر در مقایسه با داروهای ضد ویروسی تزریقی موجود این است که می توان آن را به صورت خوراکی مصرف کرد و نشان داده است که ویروس SARS-CoV2 را در 24 ساعت در مطالعات پیش بالینی در موش خرما از بین می برد..

همه‌گیری COVID-19 در سراسر جهان فریبنده و غیرقابل پیش‌بینی است. در حالی که کشورهایی مانند بریتانیا به آرامی در حال بازگشایی هستند و قرنطینه را با توجه به کاهش بسیار کاهش می‌دهند، فرانسه همسایه با موج سوم مواجه است و کشورهایی مانند هند با وجود همه آمادگی‌ها و ظرفیت‌سازی در گذشته در حال حاضر با بدترین مرحله همه‌گیری مواجه هستند. یک سال. اگرچه چندین مداخله درمانی علیه کووید-19 مانند استفاده از دگزامتازون و استفاده از داروهای ضد ویروسی مانند فاویپراویر و رمدسیویر برای مبارزه با این بیماری آزمایش شده است، اما هنوز هم برای درمان موثر با 239 ترکیب ضد ویروسی در دست توسعه، تلاش می‌شود. هدف قرار دادن مراحل مختلف چرخه زندگی ویروسی¹. علاوه بر این، راه‌های دیگری برای جلوگیری از ورود ویروس به سلول‌ها با تداخل در اتصال آن به سلول میزبان، در حال آزمایش است. این کار با توسعه پروتئین هایی انجام می شود که به پروتئین های اسپایک ویروسی متصل می شوند و بنابراین از تعامل آن با گیرنده ACE 2 بر روی سلول میزبان یا گیرنده ACE 2 در حال توسعه، فریب می دهد که به پروتئین اسپایک ویروس متصل شده و از ورود آن به میزبان جلوگیری می کند.  

چندین داروی دیگر برای هدف قرار دادن پروتئین‌های ویروسی طراحی شده‌اند که به محض ورود ویروس به سلول میزبان، کنترل ماشین‌آلات سلولی و شروع به ساخت پروتئین‌های خود برای استفاده بیشتر از آن‌ها برای تکثیر ژنوم و در نهایت ساخت ذرات ویروس بیشتر، ایجاد می‌شوند. از بین چندین پروتئین، هدف اصلی پروتئین وابسته به RNA است RNA polymerase (RdRp) که RNA را کپی می کند. دانشمندان از چندین آنالوگ نوکلئوزیدی و نوکلئوتیدی برای فریب RdRp برای ترکیب آنها در RNA ویروسی استفاده کرده اند که در نهایت RdRp را مسدود کرده و تکثیر ویروس را متوقف می کند. چندین آنالوگ مانند فاویپیراویر و تریازاویرین استفاده شده است که هر دو در اصل برای مبارزه با ویروس های آنفولانزا طراحی شده اند. ریباویرین، برای ویروس سنسیشیال تنفسی و هپاتیت C استفاده می شود. گالیدسیویر، برای جلوگیری از تکثیر ویروس های ابولا، زیکا و تب زرد؛ و رمدسیویر که در اصل علیه ویروس ابولا استفاده می شد. 

اگرچه واکسیناسیون امیدی را در قالب کاهش شدت بیماری پس از ابتلا به عفونت ایجاد می کند، اما هنوز از گسترش عفونت جلوگیری نمی کند. حتی پس از ایمن سازی موثر، افراد همچنان می توانند به عفونت مبتلا شوند که دلیل کافی برای جستجوی سریع عوامل ضد ویروسی است.¹، هم طیف وسیع و هم خاص (درست به روشی که ما زرادخانه آنتی بیوتیک ها علیه باکتری ها داریم). یکی از موارد اخیر دارویی به نام مولنوپیراویر، آنالوگ نوکلئوزیدی سیتیدین است که می تواند به صورت خوراکی مصرف شود و نشان داده است که با عفونت کروناویروس مبارزه می کند. دنیسون و همکارانش گزارش دادند که مولنوپیراویر تکثیر چندین ویروس کرونا از جمله SARS-CoV-2 را در موش کاهش می دهد.². نشان داده شده است که تکثیر ویروس را 100,000 برابر در موش های مهندسی شده برای ساخت بافت ریه انسان کاهش می دهد.³. در مورد مولکول ها، مولنوپیراویر نه تنها علائم را کاهش داد، بلکه منجر به صفر شدن انتقال ویروس در عرض 24 ساعت شد.⁴. نویسندگان این مطالعه ادعا می‌کنند که این اولین نمایش دارویی در دسترس خوراکی است که به سرعت انتقال SARS-CoV-2 را مسدود می‌کند. از اهمیت ویژه ای برخوردار بود که درمان با مولنوپیراویر از انتقال ویروس به تماس های مستقیم درمان نشده با وجود نزدیکی مستقیم طولانی مدت منبع و حیوانات تماس جلوگیری کرد. این بلوک کامل ممکن است به جلوگیری از گسترش موفقیت آمیز آن کمک کند SARS-CoV-2 ویروس. در مطالعات پیش بالینی دیگری بر روی همستر، مولنوپیراویر در ترکیب با فاویپیراویر به جای درمان با مولنوپیراویر و فاویپیراویر به تنهایی، قدرت ترکیبی بر کاهش بارهای ویروسی نشان داد.⁵.  

یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو، اولین در انسان طراحی شده برای ارزیابی ایمنی، تحمل، و فارماکوکینتیک مولنوپیراویر پس از تجویز خوراکی به داوطلبان سالم در مجموع 130 نفر نشان می دهد که مولنوپیراویر به خوبی تحمل شده است و هیچ معنی داری وجود ندارد. عوارض جانبی^6,7. بر اساس این یافته‌ها، یک مطالعه فاز 2 بر روی 202 بیمار غیر بستری انجام شد و کاهش سریع‌تر ویروس عفونی را در افراد مبتلا به زودرس نشان داد. Covid-19 تحت درمان با مولنوپیراویر این نتایج امیدوارکننده هستند و اگر توسط مطالعات مرحله 2/3 اضافی پشتیبانی شوند⁸ که در حال انجام است و مطالعات فاز 3 که انجام شده است، می تواند پیامدهای مهمی در درمان و جلوگیری از انتقال ویروس SARS-CoV-2 داشته باشد، که همچنان در اکثر کشورهای جهان به گسترش و تکامل خود ادامه می دهد. اگر مولنوپیراویر نتایج امیدوارکننده‌ای را در کارآزمایی‌های ذکر شده در بالا نشان دهد، نیاز به روش‌های تولید در مقیاس بزرگ و مؤثر برای تولید آن در مقادیر زیاد است. مطالعات اخیر توسط جیمیسون و همکارانش، فرآیند دو مرحله‌ای آنزیمی بدون کروماتوگرافی را برای ساخت مولنوپیراویر از سیتیدین توصیف کرده‌اند، مرحله اول شامل آسیلاسیون آنزیمی و سپس ترانس آمیناسیون برای تولید محصول نهایی دارویی است.⁹. این امر به ویژه در حین افزایش مقیاس محصول دارویی برای استفاده تجاری برای توسعه یک فرآیند مقرون‌به‌صرفه مفید خواهد بود تا امکان دسترسی به دارو با هزینه مقرون به صرفه برای کشورهای آسیب‌دیده به‌ویژه کشورهای در حال توسعه و توسعه نیافته فراهم شود. 

***

منابع  

1. سرویس R.، 2021. فراخوانی به سلاح. علم.  12 مارس 2021: جلد. 371، ش 6534، ص 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP، Sims AC، Zhou S، Graham RL و همکاران. یک ضد ویروسی با طیف وسیع زیستی خوراکی، SARS-CoV-2 را در کشت سلول های اپیتلیال راه هوایی انسان و چندین ویروس کرونا در موش را مهار می کند. علوم ترجمه دارو. 29 آوریل 2020: جلد. 12، مسأله 541، eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl، A.، Gralinski، LE، جانسون، CE و همکاران عفونت SARS-CoV-2 به طور موثر توسط EIDD-2801 درمان و پیشگیری می شود. طبیعت شماره ۱۰۲۹، 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox، RM، Wolf، JD & Plemper، RK آنالوگ ریبونوکلئوزیدی MK-4482/EIDD-2801 که به صورت درمانی تجویز می شود، انتقال SARS-CoV-2 را در موش ها مسدود می کند. نات میکروبیول 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. درمان ترکیبی مولنوپیراویر و فاویپیراویر منجر به تقویت قابل توجه اثربخشی در مدل عفونت همستر SARS-CoV2 از طریق افزایش فراوانی جهش در ژنوم ویروسی می شود. پیش چاپ. BioRxiv. ارسال شده در 01 مارس 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. نقاش دبلیو، هولمن دبلیو. و همکاران 2021. ایمنی انسانی، تحمل پذیری و فارماکوکینتیک مولنوپیراویر، یک داروی ضد ویروسی خوراکی جدید با طیف وسیع با فعالیت در برابر SARS-CoV-2. عوامل ضد میکروبی و شیمی درمانی. منتشر شده آنلاین در 19 آوریل 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، اولین بار در انسان، طراحی شده برای ارزیابی ایمنی، تحمل، و فارماکوکینتیک EIDD-2801 پس از تجویز خوراکی برای داوطلبان سالم. حامی: Ridgeback Biotherapeutics, LP. شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04392219. در دسترس آنلاین در https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 دسترسی به 20 آوریل 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. فاز 2/3، مطالعه بالینی تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور برای ارزیابی اثربخشی، ایمنی، و فارماکوکینتیک MK-4482 در بزرگسالان غیر بستری مبتلا به کووید-19. حامی: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov شناسه: NCT04575597. در دسترس آنلاین در https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . به 05 مه 2021 دسترسی یافت. 

9. Ahlqvist G.، McGeough C.، و همکاران 2021. پیشرفت به سوی سنتز در مقیاس بزرگ مولنوپیراویر (MK-4482، EIDD-2801) از سیتیدین. ACS امگا 2021، 6، 15، 10396-10402. تاریخ انتشار: 8 آوریل 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***