محققان یک کتابخانه بزرگ مجازی ساخته اند که به کشف سریع داروها و درمان های جدید کمک می کند.
برای تولید داروها و داروهای جدید برای بیماری‌ها، یک راه بالقوه «غربالگری» تعداد زیادی مولکول درمانی و تولید «سرنخ» است. کشف مواد مخدر یک فرآیند طولانی و چالش برانگیز است. برای تسریع روند کشف یک داروی جدید، شرکت‌های دارویی معمولاً از ساختارهای اصلی (به نام داربست) از مولکول‌های مشابه داروی شناخته شده استفاده می‌کنند، زیرا کاوش یک مولکول جدید سخت و پرهزینه است.
رویکرد کشف دارو مبتنی بر ساختار
مدلسازی محاسباتی به دنبال مجازی و یا در سیلیکون چسباندن ترکیبات شیمیایی بر روی پروتئین هدف یک رویکرد جایگزین امیدوارکننده برای افزایش سرعت دارو است کشف و کاهش هزینه های آزمایشگاهی اتصال مولکولی اکنون بخشی جدایی ناپذیر از ساختار مبتنی بر کامپیوتر است طراحی دارو. بسیاری از برنامه‌های نرم‌افزاری مانند AutoDock و DOCK در دسترس هستند که می‌توانند به طور مستقل اتصال را در سیستم‌های کامپیوتری با پیکربندی بالا انجام دهند. ساختار ماکرومولکولی سه بعدی گیرنده هدف از یک روش تجربی مانند کریستالوگرافی اشعه ایکس یا از طریق سیلیکون مدل سازی همسانی ZINC یک پایگاه داده منبع باز رایگان از 230 میلیون ترکیب تجاری در دسترس در قالب سه بعدی قابل دانلود است که می تواند برای اتصال مولکولی و غربالگری مجازی استفاده شود. این تجزیه و تحلیل شامل انرژی های اتصال محاسبه شده و ترکیبات سه بعدی آنها است. تعامل بین یک ترکیب و پروتئین هدف می تواند اطلاعاتی در مورد خواص دارویی آن مولکول ارائه دهد. مدلسازی محاسباتی و اتصال فرصتی برای غربالگری تعداد زیادی از مولکول‌ها قبل از اقدام به آزمایشگاه مرطوب فراهم می‌کند و منابع را کاهش می‌دهد، زیرا فقط برای راه‌اندازی زیرساخت محاسباتی یک بار نیاز است.
ساخت و استفاده از یک کتابخانه بزرگ برای اتصال سیلیکونی
در یک مطالعه جدید منتشر شده در طبیعت ، محققان اتصال مجازی مبتنی بر ساختار یک کتابخانه حاوی 170 میلیون مولکول را تجزیه و تحلیل کردند. این کتابخانه بر اساس یک مطالعه قبلی است که از روش اتصال مبتنی بر ساختار مجازی برای درک اثرات یک داروی ضد روان پریشی و اتصال LSD به گیرنده های مربوطه استفاده می کند. این مطالعه به طراحی موفقیت آمیز مسکنی کمک کرد که بتواند به طور انتخابی یک مسکن را بدون عوارض جانبی مورفین متصل کند.
وجود میلیون‌ها مولکول متنوع دارویی مانند شناخته شده است، اما به دلیل محدودیت‌هایی که در ساخت کتابخانه‌های مولکولی وجود دارد، غیرقابل دسترس هستند. یک تکنیک اتصال مجازی می‌تواند موارد مثبت کاذبی به نام «فریب‌ها» را نشان دهد که ممکن است به‌خوبی به آن متصل شوند سیلیکون اما آنها قادر به دستیابی به نتایج مشابه در آزمایشات آزمایشگاهی نیستند و ممکن است از نظر بیولوژیکی غیر فعال باشند. برای غلبه بر این سناریو، محققان بر روی مولکول هایی متمرکز شدند که از 130 واکنش شیمیایی به خوبی مشخص شده بودند و با استفاده از 70,000 بلوک سازنده شیمیایی مختلف، 10.7 واکنش شیمیایی را درک کردند. این کتابخانه بسیار متنوع است زیرا دارای XNUMX میلیون داربست است که بخشی از هیچ کتابخانه دیگری نبوده است. این ترکیبات بر روی کامپیوتر شبیه سازی شدند و این به رشد کتابخانه کمک کرد و حضور طعمه ها را محدود کرد.
محققان آزمایشات اتصال را با استفاده از ساختارهای کریستالی اشعه ایکس دو گیرنده انجام دادند، ابتدا گیرنده دوپامین D4 - یک پروتئین مهم متعلق به خانواده گیرنده‌های پروتئین جفت شده است که اعمال دوپامین - پیام‌رسان شیمیایی مغز را انجام می‌دهد. تصور می شود که گیرنده D4 نقش مرکزی در شناخت و سایر عملکردهای مغز دارد که در طول یک بیماری روانی تحت تأثیر قرار می گیرد. ثانیاً، آنها اتصال آنزیم AmpC را انجام دادند که عامل اصلی مقاومت برخی آنتی‌بیوتیک‌ها است و مسدود کردن آن دشوار است. 549 مولکول برتر از اتصال گیرنده D4 و 44 مولکول برتر از آنزیم AmpC در لیست کوتاه قرار گرفتند، سنتز و در آزمایشگاه آزمایش شدند. نتایج نشان داد که چندین مولکول قویاً و به طور خاص به گیرنده D4 متصل می شوند (در حالی که به گیرنده های D2 و D3 که ارتباط نزدیکی با D4 دارند) متصل نمی شوند. یک مولکول، یک اتصال دهنده قوی آنزیم AmpC، تا کنون ناشناخته بود. نتایج اتصال نشان دهنده نتایج آزمایش در سنجش زیستی بود.
کتابخانه مورد استفاده در مطالعه حاضر بزرگ و متنوع است و بنابراین نتایج قوی و واضح است که تأیید می‌کند اتصال مجازی با کتابخانه‌های بزرگ می‌تواند بهتر پیش‌بینی کند و در نتیجه از مطالعات متعدد با استفاده از کتابخانه‌های کوچک‌تر بهتر عمل کند. ترکیبات مورد استفاده در این مطالعه به صورت رایگان در کتابخانه ZINC موجود است که در حال گسترش است و انتظار می رود تا سال 1 به مرز 2020 میلیارد برسد. روند ابتدا کشف یک سرب و سپس طراحی آن به عنوان یک دارو همچنان چالش برانگیز است، اما یک کتابخانه بزرگتر دسترسی به ترکیبات شیمیایی جدیدتر را فراهم می کند که ممکن است به یافته های شگفت انگیز منجر شود. این مطالعه نشان می دهد در سیلیکون مدلسازی محاسباتی و اتصال با استفاده از کتابخانه‌های قدرتمند به عنوان یک رویکرد امیدوارکننده برای کشف ترکیبات درمانی بالقوه جدید برای بیماری‌های مختلف.
***
{شما می‌توانید مقاله پژوهشی اصلی را با کلیک بر روی پیوند DOI که در فهرست منابع ذکر شده در زیر آمده است بخوانید}
منبع (ها)
1. لیو جی و همکاران. 2019. اتصال کتابخانه بسیار بزرگ برای کشف شیمی‌تایپ‌های جدید. طبیعت.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand کشف برای همه. جی. شیمی. Inf. مدل.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
