MM3122: نامزد اصلی داروی ضد ویروسی جدید علیه کووید-19

TMPRSS2 یک هدف دارویی مهم برای تولید داروهای ضد ویروسی در برابر COVID-19 است. MM3122 یک نامزد اصلی است که نتایج امیدوارکننده‌ای را در شرایط آزمایشگاهی و در مدل‌های حیوانی نشان داده است.  

هانت به دنبال کشف رمان است ضد ویروس داروهای مقابله با کووید-19، بیماری که در 2 سال گذشته ویرانی ایجاد کرده و اقتصاد چندین کشور جهان را به زمین زده است. گیرنده ACE2 و پروتئازهای سرین گذرنده نوع 2 (TMPRSS2) هر دو اهداف عالی برای کشف دارو هستند زیرا هر دو ورود ویروس به سلول های اپیتلیال ریه را تسهیل می کنند.¹. دامنه اتصال گیرنده (RBD) از SARS-COV-2 ویروس‌ها خود را به گیرنده ACE2 متصل می‌کنند و پروتئین TMPRSS2 به جدا کردن پروتئین اسپایک (S) ویروس کمک می‌کند، در نتیجه ورود ویروس را آغاز می‌کند و همچنین به فرار از سیستم ایمنی کمک می‌کند.². این مقاله مروری بر نقش و بیان TMPRSS2 در جمعیت انسانی و اینکه چرا به عنوان یک هدف درمانی جذاب برای توسعه مهارکننده‌ها و توسعه MM3122 ارائه می‌شود، تمرکز خواهد کرد.³، رمان دارو که به عنوان یک مهار کننده TMPRSS2 عمل می کند. 

TMPRSS2 متعلق به خانواده پروتئاز سرین است و مسئول چندین فرآیند پاتولوژیک و فیزیولوژیکی است که در بدن انسان اتفاق می افتد. TMPRSS2 پروتئین SARS-CoV-2 Spike را در طول همجوشی غشا می شکافد و فعال می کند و در نتیجه ورود ویروس به سلول های میزبان را افزایش می دهد. مطالعات تفاوت های ژنتیکی، تفاوت های جنسیتی و الگوهای بیانی TMPRSS2 را با حساسیت و شدت بیماری مرتبط دانسته اند. Covid-19 مرض. نشان داده شده است که فعالیت TMPRSS2 در جمعیت ایتالیایی بیشتر از همتایان آسیای شرقی و اروپایی بود که منجر به درجه بالاتر مرگ و میر و شدت بیماری COVID-19 در ایتالیا شد.⁴. علاوه بر این، بیان TMPRSS2 با افزایش سن افزایش می‌یابد که افراد مسن‌تر را در برابر COVID-19 آسیب‌پذیرتر می‌کند.⁵. مطالعه دیگری نشان داد که سطوح بالاتر تستوسترون با افزایش بیان TMPRSS2 مرتبط است¹، در نتیجه جمعیت مردان را نسبت به زنان در گروه سنی مسن آسیب پذیرتر در برابر COVID-19 می کند. بیان بالاتر TMPRSS2 در ایجاد سرطان پروستات در مردان نقش دارد⁶. 

توسعه MM3122 بر اساس ساختار منطقی بود دارو طرح. این به دسته ای از ترکیبات معروف به کتوبنزوتیازول ها تعلق دارد که از نظر ساختاری متمایز هستند و نسبت به مهارکننده های شناخته شده موجود مانند Camostat و Nafamostat فعالیت بهبود یافته ای نشان می دهند. MM3122 آی سی داشت₅₀ (نیمه حداکثر غلظت مهاری) pM 340 (پیکومولار) در برابر پروتئین TMPRSS2 بیان شده به صورت نوترکیب و یک EC₅₀ 74 نانومولار در مهار اثرات سیتوپاتیک ناشی از ویروس SARS-CoV-2 در سلول های Calu-3³. بر اساس مطالعات موش‌ها، MM3122 پایداری و ایمنی متابولیک عالی را نشان می‌دهد و نیمه عمر آن 8.6 ساعت در پلاسما و 7.5 ساعت در بافت ریه است. این ویژگی ها، همراه با اثربخشی آن در شرایط آزمایشگاهی، MM3122 را به یک کاندید مناسب برای ادامه کار تبدیل می کند در داخل بدن ارزیابی، در نتیجه منجر به یک داروی امیدوارکننده برای درمان COVID-19 می شود. 

***

منابع:   

1. سید علینقی س، مهرتک م، محسنی پور، م و همکاران 2021. حساسیت ژنتیکی COVID-19: بررسی سیستماتیک شواهد فعلی. Eur J Med Res شماره ۱۰۲۹، 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. شانگ جی، وان ای، لو سی و همکاران 2020. مکانیسم های ورود به سلول SARS-CoV-2. مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم مه 2020، 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. ماهونی ام. و همکاران 2021. دسته جدیدی از مهارکننده های TMPRSS2 به شدت ورود ویروس SARS-CoV-2 و MERS-CoV را مسدود کرده و از سلول های اپیتلیال ریه انسان محافظت می کنند. PNAS 26 اکتبر 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S، Sreenivasulu K، Mitra P، Misra S، Sharma P. 2021. نقش انواع ژنتیکی و بیان ژن در حساسیت و شدت COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. پنگ جی، سان جی، ژائو جی و غیره 2021. تفاوت های سنی و جنسیتی در بیان ACE2 و TMPRSS2 در سلول های اپیتلیال دهان. J Transl Med شماره ۱۰۲۹، 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "مروری بر بیان، نقش های آسیب شناختی و مهار TMPRSS2، پروتئاز سرین مسئول فعال سازی پروتئین اسپایک SARS-CoV-2"، Scientifica، جلد . 2021، شناسه مقاله 2706789، 9 صفحه، 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***