آیا مولنوپیراویر مرک و پکسلووید فایزر، دو داروی جدید ضد ویروسی علیه کووید-19 می‌توانند پایان همه‌گیری را تسریع کنند؟

Molnupiravir, the world’s first oral دارو (approved by MHRA, UK) against COVID-19 along with upcoming drugs such as Paxlovid and sustained vaccination drive has raised hopes that the COVID-19 pandemic may end soon bringing life back to normalcy. مولنوپیراویر (Lagevrio) یک داروی وسیع الطیف است که به دلیل مکانیسم اثرش در برابر میزبانی از ویروس های کرونا از جمله VOCs (انواع نگران کننده) موثر است. مزایای عمده این داروهای خوراکی این است که هزینه مراقبت های ویژه بستری را کاهش می دهند (زیرا می توان آنها را به صورت خوراکی در محیط های غیر بستری مصرف کرد)، در نتیجه بار سیستم و منابع مراقبت های بهداشتی را کاهش می دهد، پیشرفت بالینی بیماری را به شدت متوقف می کند. به موقع (در عرض پنج روز پس از شروع بیماری) و جلوگیری از مرگ و میر، و در برابر طیف گسترده ای از ویروس های کرونا، از جمله VOCs موثر هستند. 

همه‌گیری کووید-19 از مارس 5 تاکنون جان بیش از 2020 میلیون نفر را گرفته است، با بیش از 252 میلیون مورد در سراسر جهان و بار مالی و اقتصادی بی‌سابقه‌ای را متحمل شده است.  

معرفی مجوز اضطراری واکسن‌ها همراه با محرک واکسیناسیون فوق‌العاده، میزان مرگ و میر را به طور قابل توجهی به حدود 10 درصد از آنچه در زمان‌های قبل از واکسیناسیون مشاهده می‌شد کاهش داده است. با این حال، به نظر نمی‌رسد که همه‌گیری آنطور که از داده‌های ذکر شده در جدول I مشهود است، به پایان آن نزدیک نیست.  

جدول I. وضعیت فعلی مرگ و میر در مقابل تعداد موارد جدید COVID-19 در مقایسه با جمعیت واکسینه شده 

در واقع، به نظر می رسد که چندین کشور در حال حاضر در تنگنای موج سوم هستند. موارد ابتلا به کووید-19 در سراسر اروپا شروع به رسیدن به سطوح بی سابقه کرده است و این منطقه را به کانون همه گیری تبدیل کرده است. در دو هفته گذشته، اروپا و آسیای مرکزی به ترتیب شاهد افزایش 6 درصدی و 12 درصدی در تعداد موارد کووید-19 بوده اند. طی ماه گذشته، این منطقه با افزایش بیش از 55 درصدی موارد جدید کووید-19 مواجه بوده است که 59 درصد از کل موارد در سراسر جهان و 48 درصد از مرگ و میرهای گزارش شده را تشکیل می دهد.¹ وضعیت در کشورهای اروپای مرکزی و شرقی مانند رومانی، بلغارستان، اوکراین و غیره به دلیل جذب کم واکسیناسیون در مقایسه با اروپای غربی پیچیده تر است.  

وضعیت در ایالات متحده چندان رضایت بخش نیست. در چین، گزارش‌های رسانه‌ای از حصار کشی پکن به عنوان احتیاط در برابر شیوع بیماری در چندین استان در داخل کشور وجود دارد. با وجود سطح واکسیناسیون به دست آمده، اگر این روندهای فعلی نشانه ای باشد، به نظر نمی رسد تضمینی وجود داشته باشد که بقیه مناطق جهان وضعیتی مشابه آنچه را که در حال حاضر در اروپا و آسیای مرکزی می بینیم، نبینند. در آینده قابل پیش بینی نزدیک. 

با این پیش‌زمینه، اعلامیه‌های اخیر نتایج دلگرم‌کننده آزمایش‌های بالینی برای دو قرص ضد ویروسی جدید (Merck's Molnupiravir و Pfizer's Paxlovid) علیه COVID-19 و تأیید سریع مولنوپیراویر در بریتانیا به عنوان خط دوم خوراکی جدید در دسترس است. محافظت (پس از واکسیناسیون) برای موارد اخیراً تشخیص داده شده در برابر پیشرفت علائم بیماری و در نتیجه از نیازهای بستری شدن در بیمارستان یا حتی مرگ جلوگیری می کند.  

رویکردهای فعلی برای مقابله با همه‌گیری  

کروناویروس ها در حین تکثیر (به دلیل فقدان فعالیت نوکلئاز تصحیح کننده پلیمرازهایشان) خطاهای بسیار بالایی را نشان می دهند که تصحیح نشده باقی می مانند و انباشته می شوند تا به عنوان منبع تغییرات عمل کنند. انتقال بیشتر، خطاهای تکرار بیشتر و جهش‌های انباشته‌تر در ژنوم، منجر به تکامل گونه‌های جدید می‌شود. از این رو، محدودیت های اجتماعی برای محدود کردن انتقال برای پیشگیری از موارد جدید و همچنین برای جلوگیری از تکامل انواع جدید مهم است. تا کنون، واکسیناسیون در پیشگیری از علائم بیماری و پیشرفت به شدت، که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارد، نویدبخش است. در کشورهایی با نرخ بالای واکسیناسیون، به عنوان مثال، بریتانیا، نرخ مرگ و میر به حدود 10٪ از آنچه در امواج قبلی دیده شده بود کاهش می یابد. با این حال، تعداد زیادی از مردم نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند.  

برای موارد خفیف تا شدید، رویکردهای مختلفی امتحان شده است. موارد متوسط ​​شدید نیاز به حمایت اکسیژن دارند، در حالی که موارد شدید نیاز به لوله گذاری با مراقبت های ویژه دارند. دگزامتازون در موارد شدید بستری شدن در بیمارستان مقرون به صرفه ترین است. به نظر می رسد که رمدسیویر، ضد ویروسی موثر اما پرهزینه است، و از این رو بعید است که یک درمان مقرون به صرفه برای کووید-19 باشد.².  

جدول II. طبقه بندی داروهای COVID-19 بر اساس مکانیسم عملکرد

داروهای ضد ویروسی برای COVID-19 به سه گروه تقسیم می شوند (به نقطه شماره 1 در جدول II در بالا مراجعه کنید). گروه اول شامل داروهایی مانند Umifenovir (که در حال حاضر برای درمان آنفولانزا در روسیه و چین استفاده می شود) ورود ویروس به سلول های انسانی را مهار می کند در حالی که گروه دوم شامل مهارکننده های RNA ویروسی مانند Remdesivir، Favipiravir و Molnupiravir به عنوان آنالوگ نوکلئوزیدی رقابتی عمل می کنند. باعث ایجاد جهش های غیرمعنای متعدد (جهش زایی RNA) و در نتیجه تداخل با تکثیر ویروسی می شود. گروه سوم از مهارکننده‌های پروتئاز ویروسی مانند لوپیناویر/ریتوناویر، PF-07321332 و PF-07304814 هستند که آنزیم پروتئاز ویروسی را مسدود می‌کنند و در نتیجه ویروس‌ها را برای ساخت ویروس‌های جدید غیرفعال می‌کنند و در نتیجه بار ویروسی را کاهش می‌دهند.  

علیرغم چندین دوره قبلی اپیدمی آنفولانزا و دو شیوع اخیر ویروس کرونا (شیوع 2003 در چین منسوب به شیوع SARS-CoV و MERS در سال 2012)، تنها یک داروی ضد ویروسی (رمدسیویر) روز را دیده بود و می‌توانست یکی از برخی از آنها باشد. کمک به بیماری همه گیر فعلی، اگرچه در ابتدا برای درمان هپاتیت C و ابولا ساخته شد. رمدسیویر در درمان بیماران COVID-19 با علائم شدید در بیمارستان مفید بود، اما بسیار پرهزینه است و بنابراین یک درمان مقرون به صرفه و مقرون به صرفه ارائه نمی دهد. 

نیاز ساعت داروهایی هستند که می توانند پیشرفت بالینی موارد جدید COVID-19 را از بدون علامت به خفیف تا متوسط ​​یا شدید متوقف کنند و در نتیجه نیاز به بستری شدن در بیمارستان را به حداقل برسانند و از مرگ و میر ناشی از COVID-XNUMX جلوگیری کنند.  

مولنوپیراویر و PF-07321332، دو داروی ضد ویروسی در متوقف کردن پیشرفت بالینی موارد بدون علامت یا خفیف امیدوارکننده هستند.  

کروناویروس ها از یک RNA پلیمراز وابسته به RNA (RdRp) برای تکثیر و رونویسی ژنوم RNA خود استفاده می کنند که باعث می شود RdRp یک هدف مهم برای داروهای ضد ویروسی در برابر کروناویروس ها باشد.⁴.  

مولنوپیراویر، یک مهارکننده RNA پلیمراز ویروسی، یک آنالوگ نوکلئوزیدی رقابتی در RNA پلیمراز وابسته به RNA ویروسی، که باعث ایجاد جهش های غیرمعنای متعدد می شود، جهش زایی RNA را القا می کند. فرکانس جهش های RNA ویروسی را افزایش می دهد و تکثیر SARS-CoV-2 را مختل می کند. با مکانیسمی به نام "جهش زایی کشنده" از تکثیر ویروس جلوگیری می کند. مولنوپیراویر وفاداری تکثیر ژنوم SARS-CoV-2 را مختل می کند و با تقویت تجمع خطا در فرآیندی به نام "فاجعه خطا" از انتشار ویروس جلوگیری می کند. ^4,5.  

Molnupiravir که توسط Ridgeback therapeutics و MSD (Merck) با نام تجاری Lagevrio ساخته شده است، یک پیش داروی ß-D-N4-hydroxycytidine است و نشان داده شده است که تکثیر ویروس را 100,000 برابر در موش های مهندسی شده برای ساخت بافت ریه انسان کاهش می دهد.⁶. در مورد مولکول ها، مولنوپیراویر نه تنها علائم را کاهش داد، بلکه منجر به صفر شدن انتقال ویروس در عرض 24 ساعت شد.⁶. مولنوپیراویر در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، اولین در انسان که برای ارزیابی ایمنی، تحمل و فارماکوکینتیک دارو، پس از تجویز خوراکی به داوطلبان سالم در مجموع طراحی شده بود، به خوبی تحمل شد و هیچ عارضه جانبی قابل توجهی نداشت. از 130 موضوع^7,8. در فاز 2/3 کارآزمایی‌های بالینی، Lagevrio در کاهش خطر بستری شدن یا مرگ برای بزرگسالان در معرض خطر غیر بستری در بیمارستان مبتلا به کووید-19 خفیف تا متوسط ​​تا 50 درصد مؤثر بود.⁹. بنابراین Lagevrio اولین داروی ضد ویروسی تایید شده در جهان است که می تواند به جای تزریق داخل وریدی به صورت خوراکی مصرف شود. این مهم است زیرا می‌توان آن را در یک محیط غیر بیمارستانی، قبل از اینکه کووید-19 به مرحله شدید پیشرفت کند، تجویز کرد. این دارو باید در اسرع وقت پس از مثبت شدن آزمایش کووید-19 و ظرف پنج روز پس از شروع علائم مصرف شود. با این حال، نمی توان آن را به عنوان جایگزینی برای واکسیناسیون در نظر گرفت، بنابراین حرکت واکسیناسیون باید ادامه یابد. 

از طرف دیگر، Paxlovid (PF-07321332) از طریق مهار پروتئاز ویروسی SARS-CoV-2-3CL پروتئاز، آنزیمی که ویروس کرونا برای تکثیر به آن نیاز دارد، عمل می کند. این دارو به تنهایی یا همراه با دوز کم ریتوناویر استفاده می شود.  

ریتوناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV است که معمولاً همراه با سایر مهارکننده‌های پروتئاز به عنوان بخشی از درمان ضدرتروویروسی بسیار فعال HIV تجویز می‌شود، زیرا متابولیسم کبدی داروی شریک را مهار می‌کند.  

بر اساس تجزیه و تحلیل موقت فاز 2/3 EPIC-HR (ارزیابی مهار پروتئاز برای COVID-19 در بیماران در معرض خطر)¹⁰ مطالعه تصادفی دوسوکور بیماران بزرگسال غیر بستری مبتلا به کووید-19 که در معرض خطر بالای پیشرفت به سمت بیماری شدید هستند، Paxlovid کاهش 89 درصدی در خطر بستری شدن یا مرگ ناشی از COVID-19 را در مقایسه با دارونما در بیماران نشان داد. ظرف سه روز پس از شروع علائم درمان شود. عوارض جانبی مرتبط با Paxlovid قابل مقایسه با دارونما بود و شدت آن بسیار خفیف بود. 

مزیت دیگر Paxlovid این است که فعالیت ضد ویروسی قوی در شرایط آزمایشگاهی را در برابر انواع نگران کننده در گردش (VOCs) و همچنین سایر کروناویروس های شناخته شده نشان داد. بنابراین Paxlovid پتانسیل استفاده به عنوان درمانی برای انواع مختلف عفونت‌های کروناویروس را دارد.  

طولی نمی کشد که شاهد تایید Paxlovid و همچنین یک عامل درمانی در مبارزه با COVID-19 باشیم. 

در حالی که مولنوپیراویر یک آنالوگ نوکلئوزیدی است که با تکثیر RNA ویروسی تداخل می کند، Paxlovid یک مهارکننده پروتئاز 3CL است، آنزیمی که برای تکثیر ویروس کرونا لازم است. 

سؤالات اصلی مطرح شده برای هر دوی این داروهای ضد ویروسی خوراکی حول محور اثربخشی، ایمنی، تأثیر یا عدم تأثیر آنها در برابر انواع موجود و آینده، توسعه مقاومت به این داروها و دسترسی آنها به کشورهای فقیرتر است.¹¹. در حالی که مولنوپیراویر و پاکلووید هر دو در پاسخ به سه سوال اول به خوبی جواب می‌دهند، تجزیه و تحلیل افرادی که به هیچ یک از داروها پاسخ نمی‌دهند برای رد کردن مقاومت ویروسی و همچنین نظارت بر افرادی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند و این داروها به آنها تجویز می‌شود، مهم است. داروهایی برای درمان COVID-19 جدای از مقاومت ویروسی، دسترسی به این داروها برای کشورهای جهان سوم تهدید بزرگی برای کاهش همه گیری خواهد بود، زیرا این کشورها ممکن است قادر به پرداخت هزینه مشابه نباشند، به عنوان مثال، هزینه درمان مولنوپیراویر 700 دلار برای هر بیمار است در حالی که درمان Paxlovid باقی مانده است. دیده می شود اما ممکن است در همان پارک توپ باشد. چالش دیگر می تواند این باشد که کشورهای ثروتمندتر و ثروتمندتر ممکن است شروع به احتکار دوز برای جمعیت خود کنند و دسترسی را برای همه دشوار کند. حتی اگر کسی دارو (مولنوپیراویر) را در دسترس کشورهای فقیرتر قرار دهد، ممکن است ظرفیت تشخیصی برای درمان بیماران مبتلا به مولنوپیراویر را در اوایل دوره بیماری خود نداشته باشند، زمانی که درمان می تواند مؤثرترین باشد.¹². 

با این وجود، به نظر می‌رسد این دو داروی جدید ضد ویروسی پتانسیل بسیار زیادی در درمان کووید-19 دارند و ممکن است به تسریع پایان همه‌گیری به زودی کمک کنند و COVID-19 را به عنوان یک بیماری بومی با اثرات جزئی باقی بگذارند. 

***

منابع:  

1. WHO اروپا 2021. بیانیه - به روز رسانی در مورد COVID-19: اروپا و آسیای مرکزی دوباره در کانون همه گیری همه گیر قرار گرفتند. ارسال شده در 4 نوامبر 2021. در دسترس آنلاین اینجا کلیک نمایید  

2. Congly، SE، Varughese، RA، Brown، CE و همکاران. درمان کووید-19 تنفسی متوسط ​​تا شدید: تجزیه و تحلیل هزینه-کاربرد. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S، Komsuoğlu Çelikyurt FI. درمان ضد ویروسی COVID-19: به روز رسانی ترک جی مد علمی. 2021 اوت 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. مکانیسم جهش زایی SARS-CoV-2 ناشی از مولنوپیراویر. Nat Struct Mol Biol 28, 740-746 (2021). تاریخ انتشار: 11 اوت 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone، B.، Campbell، EA Molnupiravir: کدگذاری برای فاجعه. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). تاریخ انتشار: 13 سپتامبر 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. مولنوپیراویر: قرص خوراکی تغییر دهنده بازی برای درمان کووید-19. اروپایی علمی منتشر شده در 5 مه 2021. در دسترس آنلاین در http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. ایمنی انسانی، تحمل و فارماکوکینتیک مولنوپیراویر، یک داروی جدید ضد ویروسی خوراکی وسیع الطیف با فعالیت در برابر SARS-CoV-2. عوامل ضد میکروبی و شیمی درمانی. منتشر شده آنلاین در 19 آوریل 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، اولین بار در انسان، طراحی شده برای ارزیابی ایمنی، تحمل، و فارماکوکینتیک EIDD-2801 پس از تجویز خوراکی برای داوطلبان سالم. حامی: Ridgeback Biotherapeutics, LP. شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04392219. در دسترس آنلاین در https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 دسترسی به 20 آوریل 2021. 

9. دولت بریتانیا 2021. بیانیه مطبوعاتی - اولین ضد ویروس خوراکی برای COVID-19، Lagevrio (مولنوپیراویر)، مورد تایید MHRA. منتشر شده در 4 نوامبر 2021. در دسترس آنلاین در https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. اخبار – کاندیدای جدید درمان ضد ویروسی خوراکی کووید-19 فایزر خطر بستری شدن در بیمارستان یا مرگ را تا 89 درصد در تجزیه و تحلیل موقت فاز 2/3 مطالعه EPIC-HR کاهش داد. ارسال شده در 05 نوامبر 2021. در دسترس آنلاین اینجا کلیک نمایید 

11. Ledford H.، 2021. قرص های ضد ویروسی کووید: آنچه دانشمندان هنوز می خواهند بدانند. توضیح دهنده طبیعت نیوز. منتشر شده در 10 نوامبر 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C.، 2021. چگونه قرص ضد ویروسی مولنوپیراویر در شکار داروی کووید پیشروی کرد. اخبار طبیعت. منتشر شده در 08 اکتبر 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***