آینده واکسن های COVID-19 مبتنی بر آدنوویروس (مانند Oxford AstraZeneca) با توجه به یافته های اخیر در مورد علت عوارض جانبی نادر لخته خون

سه آدنوویروس که به عنوان ناقل برای تولید واکسن‌های کووید-19 استفاده می‌شوند، به فاکتور پلاکت 4 (PF4) متصل می‌شوند، پروتئینی که در پاتوژنز اختلالات انعقادی نقش دارد. 

COVID-19 مبتنی بر آدنوویروس واکسن مانند ChAdOx1 Oxford/AstraZeneca از نسخه ضعیف شده و اصلاح شده ژنتیکی سرماخوردگی استفاده می کند. ویروس آدنوویروس (یک DNA ویروس) به عنوان ناقل بیان پروتئین ویروسی کروناویروس جدید nCoV-2019 در بدن انسان. پروتئین بیان شده ویروسی به نوبه خود به عنوان آنتی ژن برای ایجاد ایمنی فعال عمل می کند. آدنوویروس استفاده شده قابلیت تکثیر ندارد به این معنی که نمی تواند در بدن انسان تکثیر شود اما به عنوان ناقل فرصتی را برای ترجمه ژن گنجانده شده کدکننده پروتئین Spike (S) جدید فراهم می کند. قرنطینه¹. ناقلان دیگر مانند انسان آدنوویروس نوع 26 (HAdV-D26؛ مورد استفاده برای واکسن جانسن کووید) و انسان آدنوویروس نوع 5 (HAdV-C5) نیز برای تولید استفاده شده است واکسن در برابر SARS-CoV-2. 

واکسن کووید-19 آکسفورد/آسترازنکا (ChAdOx1 nCoV-2019) در آزمایش‌های بالینی مؤثر بود و توسط تنظیم‌کننده‌ها در چندین کشور تأیید شد (در 30 دسامبر 2020 تأییدیه MHRA در بریتانیا را دریافت کرد). برخلاف سایر واکسن‌های کووید-۱۹ (واکسن mRNA) موجود در آن زمان، تصور می‌شد این واکسن از نظر ذخیره‌سازی و تدارکات دارای مزیت نسبی است. به زودی این واکسن به واکسن اصلی در مبارزه با بیماری همه گیر در سراسر جهان تبدیل شد و کمک های قابل توجهی در محافظت از مردم در سراسر جهان در برابر COVID-19 کرد.  

با این حال، زمانی که حدود 19 مورد رویداد نادر لخته خون (از بیش از 37 میلیون نفر واکسینه شده) در اتحادیه اروپا و بریتانیا گزارش شد، احتمال ارتباط بین واکسن کووید-17 AstraZeneca و لخته خون مشکوک شد. در پرتو این عارضه جانبی احتمالی، متعاقباً mRNA فایزر یا مدرنا واکسن توصیه شدند² برای استفاده در افراد زیر 30 سال. اما چگونه اختلالات انعقادی نادر مانند سندرم ترومبوسیتوپنی (TTS)، وضعیتی شبیه ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) در افرادی که با واکسن AstraZeneca COVID-19 استفاده می‌کنند دیده می‌شود که از ChAdOx1 (شمپانزه) استفاده می‌کند. آدنوویروس Y25) ناقل ایجاد می شود و مکانیسم زمینه ای درگیر، نامشخص باقی مانده است.  

مطالعه اخیر منتشر شده در Science Advances توسط الکساندر تی بیکر و همکاران. نشان می دهد که این سه آدنوویروس ها به عنوان ناقل برای تولید SARS-CoV-2 استفاده می شود واکسنبه فاکتور پلاکت 4 (PF4)، پروتئینی که در پاتوژنز HIT و همچنین TTS نقش دارد، متصل می شود. 

با استفاده از تکنیکی به نام SPR (رزونانس پلاسمون سطحی)، نشان داده شد که PF4 نه تنها با آماده سازی بردار خالص این ناقل ها، بلکه با واکسن مشتق شده از این بردارها، با قرابت مشابه. این برهمکنش به دلیل وجود پتانسیل سطح الکترومثبت قوی در PF4 است که به اتصال به پتانسیل الکترونگاتیو قوی کلی بر روی بردارهای آدنوویروسی کمک می کند. در صورت تجویز واکسن کووید ChAdOx1، واکسن تزریق شده به عضله ممکن است به جریان خون نشت کند و منجر به تشکیل کمپلکس ChAdOx1/PF4 همانطور که در بالا توضیح داده شد، شود. در موارد نادر، بدن این مجموعه را به عنوان خارجی تشخیص می دهد ویروس و باعث تشکیل آنتی بادی های PF4 می شود. انتشار آنتی بادی های PF4 بیشتر منجر به تجمع PF4 می شود و در نتیجه لخته های خونی ایجاد می شود و منجر به عوارض بیشتر و در موارد خاص مرگ بیمار می شود. این امر تاکنون منجر به مرگ 73 نفر از نزدیک به 50 میلیون دوز واکسن واکسن AstraZeneca شده است که در بریتانیا داده شده است. 

اثر TTS مشاهده شده پس از اولین دوز واکسن به جای دوز دوم برجسته تر است، که نشان می دهد آنتی بادی های ضد P4 ممکن است طولانی مدت نباشند. کمپلکس ChAdOx-1/PF4 با حضور هپارین که نقش کلیدی در HIT بازی می کند، مهار می شود. هپارین به چندین نسخه از پروتئین P4 متصل می شود و با آنتی بادی های ضد P4 توده هایی را تشکیل می دهد که فعال شدن پلاکت ها را تحریک می کند و در نهایت منجر به لخته شدن خون می شود.  

این حوادث نادر تهدید کننده زندگی نشان می دهد که نیاز به مهندسی ناقل وجود دارد ویروس ها به گونه‌ای که از هرگونه تعامل با پروتئین‌های سلولی که می‌تواند منجر به SAR (واکنش‌های جانبی شدید) شود و در نتیجه منجر به مرگ بیمار شود، جلوگیری شود. علاوه بر این، می توان به استراتژی های جایگزین برای طراحی نگاه کرد واکسن بر اساس واحدهای فرعی پروتئین به جای DNA. 

*** 

منابع:  

1. واکسن کووید-19 آکسفورد/آسترازنکا (ChAdOx1 nCoV-2019) مؤثر و تأیید شد. علمی اروپایی منتشر شده در 30 دسامبر 2020. موجود در http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. ارتباط احتمالی بین واکسن کووید-19 AstraZeneca و لخته‌های خون: زیر 30 سال باید واکسن mRNA Pfizer یا Moderna داده شود. علمی اروپایی منتشر شده در 7 آوریل 2021. موجود در http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Baker AT, و همکاران 2021. ChAdOx1 با CAR و PF4 با پیامدهایی برای ترومبوز همراه با سندرم ترومبوسیتوپنی تعامل دارد. پیشرفت علم جلد 7، شماره 49. منتشر شده در 1 دسامبر 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***