سویه‌های جدید SARS-CoV-2 (ویروس مسئول COVID-19): آیا رویکرد «آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده» می‌تواند پاسخی برای جهش سریع باشد؟

Several new strains of the ویروس have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the ویروس seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the ویروس developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

La SARS-COV-2 ویروس مسئول Covid-19 pandemic belong to the betacoronavirus genus in the coronaviridae family of ویروس ها. این ویروس has a positive-sense RNA genome, meaning the single strand RNA act as messenger RNA while directly translating into viral proteins in the host. The genome of SARS-CoV-2 encodes four structural proteins {spike (S), envelope (E), membrane (M), and nucleocapsid (N)} and 16 non-structural proteins. While the structural proteins play role in receptor recognition on the host cell, membrane fusion, and subsequent viral entry; the non-structural proteins (NSPs) play crucial role in replicative functions such as RNA polymerization by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, NSP12). 

Significantly, RNA ویروس polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, ویروس ها of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the ویروس escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Obviously, it has always been nature of RNA ویروس ها, including coronaviruses to undergo mutations in their genome at extremely high rates all the time due to the reasons mentioned above. These replication errors that help the ویروس overcome negative selection pressure, lead to adaptation of the ویروس. In the long run, more the error rate, more the adaptation. Yet, Covid-19 is the first documented coronavirus pandemic in history. It is the fifth documented pandemic since the 1918’s Spanish flu; all of the earlier four documented pandemics were caused by flu ویروس ها ⁽⁴⁾.  

Apparently, human coronaviruses have been building up mutations and adapting in the last 50 years. There have been several epidemics since 1966, when the first epidemic episode was recorded. The first lethal human ویروس های کرونا epidemic was in 2002 in Guangdong Province, China that was caused by the نوع SARS-CoV به دنبال همه گیری سال 2012 در عربستان سعودی توسط نوع MERS-CoV. قسمت فعلی ناشی از نوع SARS-CoV-2 در دسامبر 2019 در ووهان چین شروع شد و متعاقباً در سراسر جهان گسترش یافت و به اولین بیماری همه گیر کروناویروس منجر شد. Covid-19 مرض. اکنون، چندین نوع فرعی وجود دارد که در قاره‌های مختلف پراکنده شده‌اند. SARS-CoV-2 همچنین انتقال بین گونه ای بین انسان و حیوان و برگشت به انسان را نشان داده است⁽⁵⁾.

The vaccine development against human قرنطینه did start after 2002 epidemic. Several vaccines against SARS-CoV and MERS-CoV were developed and underwent preclinical trials but few entered human trials. None of them received FDA approval though ⁽⁶⁾. این تلاش‌ها در ساخت واکسن علیه SARS-CoV-2 از طریق استفاده از داده‌های پیش بالینی موجود، از جمله داده‌های مربوط به طراحی واکسن که در طول توسعه واکسن‌های نامزد SARS-CoV و MERS-CoV انجام شد، مفید واقع شد. ⁽⁷⁾. در این مرحله از زمان، چندین واکسن علیه SARS-CoV-2 در مراحل بسیار پیشرفته وجود دارد. تعداد کمی قبلاً به عنوان EUA (مجوز استفاده اضطراری) تأیید شده اند. حدود نیم میلیون فرد پرخطر در بریتانیا قبلاً فایزر دریافت کرده اند واکسن mRNA. And, here comes the report of newly emerged, highly infectious strain (or, sub-strain) of SARS-CoV-2 in the UK this Christmas time. Temporarily named VUI-202012/01 or B117, this variant has 17 mutations including one in spike protein. More infectious doesn’t necessarily mean that the ویروس has become more dangerous for humans. Naturally, one wonders if these vaccines will still be effective enough against the new variants as well. It is argued that a single mutation in the spike should not make vaccines (‘spike region’ targeting) vaccine ineffective but as the mutations accumulate over time, vaccines may need fine tuning to accommodate antigenic drift ^(8,9)

رویکرد آنتی بادی: تأکید مجدد بر آنتی بادی های خنثی کننده ممکن است ضروری باشد 

در این زمینه است که "رویکرد آنتی بادی" (شامل "آنتی بادی های خنثی کننده علیه SARS-COV-2 ویروس‘ and ‘therapeutic antibodies against Covid-19-associated hyperinflammation’) gains significance. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 ویروس and its variants may serve as a ‘ready to use’ passive immunity tool.  

La آنتی بادی های خنثی كننده هدف قرار دادن ویروس ها directly in the host and can provide quick protection especially against any newly emerged variants. This route has not shown much progress yet but has the potential to address the problem of antigenic drift and possible vaccine mismatch presented by the fast-mutating and evolving SARS-CoV-2 ویروس. As on 28 July 2020, eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 ویروس (namely LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59, and SCTA01) were undergoing clinical evaluation. Of these neutralising antibodies, LY-CoV555 is آنتی بادی مونوکلونال (mAb). VIR-7831، LY-CoV016، BGB-DXP593، REGN-COV2، و CT-P59 دیگر آنتی بادی های مونوکلونال هستند که به عنوان آنتی بادی های خنثی کننده آزمایش می شوند. کوکتل های آنتی بادی می توانند بر هر مقاومت احتمالی ایجاد شده در برابر یک آنتی بادی خنثی کننده غلبه کنند، از این رو کوکتل هایی مانند REGN-COV2، AZD7442 و COVI-SHIELD نیز تحت آزمایشات بالینی هستند. با این حال، سویه ها ممکن است به تدریج در برابر کوکتل ها نیز مقاومت کنند. علاوه بر این، ممکن است خطر افزایش وابسته به آنتی بادی (ADE) به دلیل وجود داشته باشد آنتی بادی that only bind to the ویروس and are incapable of neutralising them, thereby worsening disease progression ^(10,11). برای پرداختن به این مسائل مستمری از کار تحقیقاتی نوآورانه مورد نیاز است. 

*** 

مقاله مرتبط: کووید-۱۹: آزمایش‌های «آنتی بادی خنثی‌کننده» در بریتانیا آغاز شد

***

منابع: 

1. Elena S and Sanjuán R., 2005. Adaptive Value of High Mutation Rates of RNA ویروس ها: Separating Causes from Consequences. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. و Ziuzia-Graczyk I.، 2018. وفاداری همانندسازی DNA - موضوعی برای تصحیح. ژنتیک فعلی 2018; 64 (5): 985-996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. نقاط داغ جهش SARS-CoV-2 در حال ظهور شامل یک نوع جدید RNA وابسته به RNA پلیمراز است. مجله طب ترجمه جلد 18، شماره مقاله: 179 (2020). تاریخ انتشار: 22 آوریل 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R., and Shih H., 2020. COVID-19: اولین پاندمی کروناویروس ثبت شده در تاریخ. مجله زیست پزشکی. دوره 43، شماره 4، اوت 2020، صفحات 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. انتقال SARS-CoV-2 در مزارع راسو بین انسان و راسو و برگشت به انسان. Science 10 نوامبر 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y.، Chi W.، و همکاران، 2020. توسعه واکسن کرونا ویروس: از SARS و MERS تا COVID-19. مجله علوم زیست پزشکی جلد 27، شماره مقاله: 104 (2020). تاریخ انتشار: 20 دسامبر 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F.، 2020. واکسن های SARS-CoV-2 در حال توسعه. جلد طبیعت 586، صفحات 516–527 (2020). تاریخ انتشار: 23 سپتامبر 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. ظهور انواع دریفت که ممکن است بر توسعه واکسن COVID-19 و درمان آنتی بادی تأثیر بگذارد. پاتوژن ها 2020، 9(5)، 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. خبرها. کووید-۱۹: نوع جدیدی از ویروس کرونا در بریتانیا شناسایی شد. منتشر شده در 19 دسامبر 16. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. خط لوله آنتی بادی خنثی کننده مثمر ثمر امیدی برای شکست SARS-Cov-2 به ارمغان می آورد. گرایش در علوم فارماکولوژی. دوره 41، شماره 11، نوامبر 2020، صفحات 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. آنتی بادی های مونوکلونال خنثی کننده ضد SARS-CoV-2: خط لوله بالینی. mAbs جلد 12، 2020 - شماره 1. منتشر شده به صورت آنلاین: 15 دسامبر 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***