چندین مطالعه نشان می دهد که فعال شدن التهاب NLRP3 مسئول سندرم دیسترس تنفسی حاد و/یا آسیب حاد ریه (ARDS/ALI) است که در بیماران مبتلا به کووید-19 شدیداً بیمار دیده می شود که اغلب به دلیل نارسایی ارگان های متعدد منجر به مرگ می شود. این نشان می دهد که NLRP3 ممکن است نقش بسیار مهمی در دوره بالینی ایفا کند. از این رو، نیاز فوری به آزمایش این فرضیه برای بررسی NLRP3 به عنوان یک هدف دارویی احتمالی برای مبارزه با COVID-19 وجود دارد.
بیماری کووید-19 در سراسر جهان ویران کرده است و بر زندگی میلیون ها نفر تأثیر گذاشته و کل اقتصاد جهان را مختل کرده است. محققان در چندین کشور در برابر زمان برای یافتن درمانی برای مبارزه با COVID-19 کار می کنند تا افراد بتوانند به سرعت درمان شوند و به حالت عادی بازگردد. استراتژی‌های اصلی که در حال حاضر مورد استفاده قرار می‌گیرند شامل توسعه جدید و استفاده مجدد از داروهای موجود است1,2 که بر اساس، اهداف دارویی شناسایی شده با مطالعه برهمکنش های میزبان ویروسی، هدف قرار دادن پروتئین های ویروسی برای جلوگیری از تکثیر ویروس و توسعه واکسن شناسایی شده اند. درک آسیب شناسی بیماری COVID-19 با جزئیات بیشتر با درک مکانیسم اثر آن، می تواند منجر به شناسایی اهداف دارویی جدید شود که می توانند برای توسعه جدید و تغییر هدف موجود استفاده شوند. داروهای در برابر این اهداف
در حالی که اکثر (80٪) بیماران مبتلا به کووید-19 تب خفیف، سرفه، درد عضلانی را تجربه می کنند و در یک بازه زمانی 14 تا 38 روز بهبود می یابند. به شدت، شدیدا بیماران بیمار و کسانی که بهبود نمی یابند دچار سندرم زجر تنفسی حاد و/یا آسیب حاد ریه (ARDS/ALI) می شوند که منجر به نارسایی چند عضوی و مرگ می شود.3. طوفان سیتوکین در توسعه ARDS/ALI نقش داشته است4. این طوفان سیتوکین احتمالاً با فعال شدن NLRP3 التهابی (یک مجموعه پروتئینی چندمرکی است که پاسخ های التهابی را پس از فعال شدن توسط محرک های مختلف آغاز می کند) ایجاد می شود.5) توسط پروتئین های SARS-CoV-26-9 که NLRP3 را به عنوان یک جزء پاتوفیزیولوژیکی اصلی در توسعه ARDS/ALI دخیل می‌کند10-14، که منجر به نارسایی تنفسی در بیماران می شود.
NLRP3 نقش مهمی در سیستم ایمنی ذاتی دارد. در یک شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، NLRP3 در حالت غیرفعال وجود دارد که توسط پروتئین های خاص در سیتوپلاسم محدود شده است. پس از فعال شدن توسط محرک ها، پاسخ های التهابی را تحریک می کند که در نهایت باعث مرگ سلول های آلوده می شود که از سیستم پاک می شوند و NLRP3 به حالت غیرفعال خود باز می گردد. التهاب NLRP3 همچنین به فعال شدن پلاکت، تجمع و تشکیل ترومبوز در شرایط آزمایشگاهی کمک می کند.15. با این حال، در شرایط پاتوفیزیولوژیکی مانند عفونت کووید-19، فعال سازی نامنظم NLRP3 رخ می دهد که باعث ایجاد طوفان سیتوکین می شود. انتشار سایتوکاین‌های پیش‌التهابی باعث نفوذ آلوئول‌ها در ریه‌ها می‌شود که منجر به التهاب شدید ریوی و متعاقب آن نارسایی تنفسی می‌شود، اما همچنین ممکن است با پاره شدن پلاک‌ها در عروق به دلیل التهاب باعث ترومبوز شود. التهاب عضله قلب در بخش قابل توجهی از بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID-19 بوده است16.
علاوه بر این، نشان داده شده است که NLRP3 التهابی، پس از تحریک خاص، در پاتوژنز ناباروری مردان از طریق القای سیتوکین های التهابی در سلول های سرتولی شرکت می کند.17.
بنابراین، با توجه به نقش های ذکر شده در بالا، به نظر می رسد التهاب NLRP3 نقش بسیار مهمی در سیر بالینی بیماران مبتلا به کووید-19 شدید دارد. از این رو، نیاز فوری به آزمایش این فرضیه برای بررسی NLRP3 التهابی به عنوان یک هدف دارویی برای مبارزه با COVID-19 وجود دارد. این فرضیه توسط دانشمندان یونانی مورد آزمایش قرار گرفته است که یک مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی شده به نام GRECCO-19 را برای بررسی اثرات مهاری کلشی سین بر روی NLRP3 التهابی برنامه ریزی کرده اند.18.
علاوه بر این، مطالعات در مورد نقش NLRP3 التهابی نیز بینش بیشتری در مورد آسیب شناسی و پیشرفت بیماری COVID-19 ارائه می دهد. این به پزشکان کمک می‌کند تا بیماران را به‌ویژه بیمارانی که دارای بیماری‌های همراه مانند بیماری‌های قلبی عروقی و بیماران مسن هستند، مدیریت کنند. در بیماران مسن، نقایص مرتبط با سن در سلول‌های T و B باعث افزایش بیان سیتوکین‌ها می‌شود که منجر به طولانی‌تر شدن پاسخ‌های پیش التهابی می‌شود که به طور بالقوه منجر به نتیجه بالینی ضعیف می‌شود.16.
***
منابع:
1. سونی آر.، 2020. رویکردی جدید برای «مصرف مجدد» داروهای موجود برای کووید-19. اروپایی علمی ارسال شده در 07 مه 2020. در دسترس آنلاین در https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ مشاهده شده در 08 مه 2020.
2. Soni R.، 2020. واکسن‌های COVID-19: Race Against Time. اروپایی علمی ارسال شده در 14 آوریل 2020. در دسترس آنلاین در https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ مشاهده شده در 07 مه 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. به روز رسانی در مورد ویژگی های اپیدمیولوژیک پنومونی کروناویروس جدید (COVID-19). مجله چینی اپیدمیولوژی، 2020,41، XNUMX: پیش انتشار آنلاین. DOI:
4. Chousterman BG، Swirski FK، Weber GF. 2017. طوفان سیتوکین و پاتوژنز بیماری سپسیس. سمینارهای آسیب شناسی ایمنی. 2017 ژوئیه؛ 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y، Wang H، Kouadir M، و همکاران، 2019. پیشرفت‌های اخیر در مکانیسم‌های فعال‌سازی التهاب NLRP3 و مهارکننده‌های آن. مرگ و بیماری سلولی 10، شماره مقاله: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL، Verdiá-Báguena، C.، Jimenez-Guardeño JM و همکاران. 2015. پروتئین E ویروس کرونا با سندرم حاد تنفسی یون های کلسیم را منتقل می کند و التهاب NLRP3 را فعال می کند. ویروس شناسی، 485 (2015)، صفحات 330-339، DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS، Nabar NR، و همکاران 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b مسیرهای استرس درون سلولی را تحریک می کند و التهاب NLRP3 را فعال می کند. کشف مرگ سلولی، 5 (1) (2019) ص. 101، DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL، Yuen KS، و همکاران 2019. پروتئین ORF3a ویروس کرونا سندرم تنفسی حاد شدید با ترویج یوبی کوئیتیناسیون وابسته به TRAF3 ASC، التهاب NLRP3 را فعال می کند. FASEB J، 33 (8) (2019)، صفحات 8865-8877، DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. سندرم حاد تنفسی شدید Coronavirus Viroporin 3a Inflammasome NLRP3 را فعال می کند. میکروبیولوژی مرزی، 10 (ژانویه) (2019)، ص. 50، DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ، Canning BA، و همکاران. 2014. نقش حیاتی برای NLRP3 Inflammasome در طول آسیب حاد ریه. J Immunol، 192 (12) (2014)، صفحات 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D، Ren W، و همکاران، 2018. تنظیم پیروپتوز التهابی و ماکروفاژی NLRP3 توسط مسیر سیگنالینگ MAPK p38 در مدل موش آسیب حاد ریه. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), صفحات 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD، Crother TR، و همکاران 2014. التهاب NLRP3 برای ایجاد هیپوکسمی در آسیب حاد ریه LPS/تهویه مکانیکی مورد نیاز است. Am J Respir Cell Mol Biol، 50 (2) (2014)، صفحات 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T، Kim YS، و همکاران 2012. سیتوکین های تنظیم شده با التهاب، واسطه های مهم آسیب حاد ریه هستند. Am J Respir Crit Care Med، 185 (11) (2012)، صفحات 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. آکادمی علوم بلغارستان 2020. اخبار - شواهد بالینی جدید فرضیه دانشمندان BAS را برای نقش التهاب NLRP3 در پاتوژنز عوارض در COVID-19 تأیید می کند. ارسال شده در 29 آوریل 2020. در دسترس آنلاین در http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ مشاهده شده در 06 مه 2020.
15. Qiao J، Wu X، و همکاران. 2018. NLRP3 اینتگرین پلاکتی ΑIIbβ3 را در خارج از سیگنال، هموستاز و ترومبوز شریانی تنظیم می کند. Haematologica سپتامبر 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. ژو اف، یو تی، و همکاران. 2020. دوره بالینی و عوامل خطر برای مرگ و میر بیماران بزرگسال مبتلا به COVID-19 در ووهان، چین: یک مطالعه کوهورت گذشته نگر. Lancet (مارس 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S، Todorova K، Jabeen A، و همکاران. 2016. سلول های سرتولی دارای یک التهاب NALP3 عملکردی هستند که می تواند اتوفاژی و تولید سیتوکین را تعدیل کند. Nature Scientific Reports جلد 6، شماره مقاله: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG، Siasos G، Giannopoulos G، Vrachatis DA، و همکاران. 2020. مطالعه یونانی در مورد اثرات کلشی سین در پیشگیری از عوارض COVID-19 (مطالعه GRECCO-19): منطق و طراحی مطالعه. شناسه ClinicalTrials.gov: NCT04326790. مجله قلب و عروق یونان (در دست چاپ). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
