LZTFL1: ژن پرخطر COVID-19 مشترک در آسیای جنوبی شناسایی شد

بیان LZTFL1 با مهار EMT (انتقال مزانشیمی اپیتلیال)، یک پاسخ رشدی که در بهبود زخم و بهبودی دخیل است، باعث سطوح بالایی از TMPRSS2 می شود. مرض. به روشی مشابه TMPRSS2، LZTFL1 یک پتانسیل را نشان می دهد دارو هدفی که می توان از آن برای تولید داروهای جدید علیه استفاده کرد Covid-19. 

Covid-19 مرض باعث ویرانی میلیون‌ها نفر در سراسر جهان شده است که منجر به مرگ میلیون‌ها نفر در سطح جهان شده و اقتصاد اکثر کشورها را به رکود کشانده است. مطالعات تحقیقاتی در طول 2 سال گذشته منجر به پیشرفت های قابل توجهی در درک این بیماری شده است که منجر به شناسایی اهداف دارویی برای توسعه درمانی شده است. Covid-19 و توسعه واکسن های موثر برای جلوگیری از گسترش بیشتر بیماری. با این حال، ما هنوز از درک کامل بیماری ناشی از SARS-CoV-2 دور هستیم و مطالعات بیشتر برای درک بهتر دانش خود از COVID-19 ضروری و در حال انجام است. 

در یک مقاله تحقیقاتی که دیروز در Nature Genetics منتشر شد، محققان ژن LZTFL1 (فاکتور رونویسی زیپ لوسین مانند 1) را شناسایی کردند که ممکن است در ایجاد شدید نقش داشته باشد. Covid-19 بیماری در مردم آسیای جنوبی. این امر با انجام GWAS (مطالعات ارتباط گسترده ژنوم) با استفاده از آزمایش‌های آزمایشگاهی محاسباتی و مرطوب امکان‌پذیر شد و ناحیه‌ای از کروموزوم انسانی 3p21.31 را به عنوان دارای قوی‌ترین ارتباط و حساسیت به عفونت با COVID-19 شناسایی کرد.¹. تنوع ژنتیکی در ژن‌های موجود در جایگاه 3p21.31 خطر ابتلا به نارسایی تنفسی ناشی از COVID-19 را دو برابر افزایش می‌دهد.². علاوه بر این، تغییرات ژنتیکی در ژن‌ها در این مکان کروموزوم توسط بیش از 60 درصد افراد با اصل و نسب آسیای جنوبی (SAS)، در مقایسه با 15 درصد از گروه‌های اجداد اروپایی (EUR) وجود دارد. این ممکن است یکی از دلایلی برای توضیح مستمر مستعد ابتلا به عفونت و نرخ بالاتر مرگ و میر در این جمعیت در کشورهایی مانند انگلستان باشد.^3,4. 

LZTFL1 یکی از این ژن‌های مرتبط با منبع 3p21.31 است و بیان غیرطبیعی بالای آن ناشی از تعامل تقویت‌کننده rs1773054 با پروموتر LZTFL1، پیامدهای جدی در بیماری COVID-19 دارد که افراد را بسیار مستعد می‌کند و باعث بیماری با شدت بالا می‌شود. افزایش بیان LZTF1 EMT (انتقال مزانشیمی اپیتلیال) را مهار می کند.⁵یک مسیر رشدی است که با پاسخ ویروسی فعال می شود و نقش مهمی در پاسخ ایمنی ذاتی و بهبودی از عفونت ایفا می کند. کاهش بیان LZTFL1 باعث افزایش EMT می شود⁶ باعث تکثیر سلول های اپیتلیال برای ترمیم بافت های آسیب دیده و در نتیجه غلبه بر بیماری می شود. در زمینه عفونت ویروسی SARS-CoV-2، EMT همچنین منجر به تنظیم‌زدایی گیرنده ACE2 و TMPRSS2 (پروتئاز غشای سرین نوع 2) می‌شود که ورود ویروس به سلول‌های اپیتلیال ریه را مهار می‌کند. برعکس، مهار EMT ناشی از افزایش سطوح LZTFL1 منجر به افزایش سطوح ACE2 و TMPRSS2 می‌شود، در نتیجه ورود ویروس را تقویت می‌کند و باعث بیماری شدید COVID-19 می‌شود. مطالعات بیشتری برای به دست آوردن بینش بیشتر در مورد نقش و تعامل مسیر EMT با LZTFL1 در زمینه ایجاد بیماری ریوی مورد نیاز است. 

ما اخیراً در مورد اهمیت TMPRSS2 به عنوان یک هدف دارویی بالقوه و توسعه MM3122، یک داروی جدید برای درمان COVID-19 بحث کردیم.⁷. بیان بالاتر LZTFL1 همچنین با مهار EMT باعث سطوح بالای TMPRSS2 می شود⁸. به روشی مشابه TMPRSS2، LZTFL1 همچنین نشان دهنده یک هدف دارویی بالقوه است که می تواند برای تولید داروهای جدید علیه COVID-19 استفاده شود.  

*** 

منابع: 

1. داونز، دی جی، کراس، AR، هوآ، پی و همکاران. شناسایی LZTFL1 به عنوان یک ژن مؤثر کاندید در یک مکان خطر COVID-19. نات ژنت (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. الینگهاوس، دی و همکاران. مطالعه ارتباط ژنومی COVID-19 شدید با نارسایی تنفسی. N. Engl. J. Med. 383، 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. تفاوت های قومیتی در مرگ و میر ناشی از کووید-19 در طول دو موج اول همه گیری ویروس کرونا: یک مطالعه همگروهی سراسری روی 29 میلیون بزرگسال در انگلیس. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. ریچاردز-بل، A.، Orzechowska، I.، گولد، DW و همکاران. تصحیح: COVID-19 در مراقبت های ویژه: اپیدمیولوژی اولین موج اپیدمی در سراسر انگلستان، ولز و ایرلند شمالی. Intensive Care Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA مبانی انتقال اپیتلیال- مزانشیمی. J. تشخیص آزمای. سرمایه گذاری. 119، 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 با حفظ تمایز سلول های اپیتلیال ریه، تومورزایی ریه را سرکوب می کند. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: نامزد اصلی داروی ضد ویروسی جدید برای COVID-19. اروپایی علمی ارسال شده در 1 نوامبر 2021. در دسترس آنلاین در http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. وی، کیو و همکاران عملکردهای سرکوب کننده تومور فاکتور رونویسی زیپ لوسین 1. سرطان Res. 70، 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***