2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): یک داروی بالقوه مناسب ضد کووید-19

2-دئوکسی-د-گلوکز (2-DG)، آنالوگ گلوکز که گلیکولیز را مهار می کند، اخیراً مجوز استفاده اضطراری (EUA) را در هند برای درمان بیماران مبتلا به کووید-19 متوسط ​​تا شدید دریافت کرده است. این مولکول به دلیل خاصیت مورچه سرطانی آن به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته و در آزمایشات بالینی مورد استفاده قرار گرفته است. 2-DG علاوه بر استفاده به عنوان یک عامل ضد سرطان، خواص ضد التهابی نیز دارد. این فرضیه وجود داشت که 2-DG می تواند برای درمان التهاب شدید ریه ناشی از ویروس SARS CoV-2 بر اساس داده های اسکن PET در مورد تجمع 18FDG (یک آنالوگ رادیو ردیاب 2-DG) در ریه های ملتهب بیماران COVID-19 استفاده شود. اخیراً، مجوز استفاده اضطراری توسط تنظیم‌کننده هند بر اساس آزمایش فاز 2 (داده‌ها در دامنه عمومی در دسترس نیست) داده شده است. استفاده از 2-DG پیامدهای قابل توجهی از نظر بهبود دسترسی به داروهای ضد کووید-19 برای تنظیمات محدود به منابع دارد، به ویژه با توجه به این واقعیت که واکسن ها و داروهای ضد ویروسی به دلیل هزینه بالا و محدودیت های عرضه برای یک دارو بعید است در دسترس باشند. بخش بزرگی از جمعیت جهان خیلی زود 

مولکول گلوکز از زمان های بسیار قدیم توسط طبیعت به عنوان منبع اصلی انرژی برای تقریباً تمام سلول های زنده انتخاب شده است و حاوی عناصر مورد نیاز برای رشد و تکثیر سلولی است. همه این سلول‌های زنده متابولیسم گلوکز (گلیکولیز) را متحمل می‌شوند که در بیماری‌هایی مانند سرطان، عفونت ویروسی، بیماری‌های مرتبط با سن، بیماری‌های عصبی مانند صرع و غیره افزایش می‌یابد. این امر باعث می شود که یک آنالوگ گلوکز، معروف به 2-دئوکسی-D-گلوکز (2-DG) به عنوان یک مولکول تداخلی برای مسدود کردن متابولیسم گلوکز مورد استفاده قرار گیرد.  

2-DG در 6 دهه گذشته این کار را انجام داده است. تحقیقات انجام شده در سال های 1958-60 نشان داد که 2-DG نه تنها بر گلیکولیز اثر مهاری دارد.¹ و روی تومورهای جامد و قابل پیوند در موش² اما بر بیماران سرطانی نیز تأثیر مفیدی داشت³. از آن زمان، تحقیقات زیادی با استفاده از 2-DG برای پیشگیری از سرطان و تشکیل تومور انجام شده است.^4-7، از جمله آزمایشات بالینی متعدد. با این حال، مولکول 2-DG از نظر تبدیل شدن به یک داروی تایید شده توسط مقامات نظارتی، نور روز را ندیده است. 

2-DG نه تنها گلیکولیز را به عنوان آنالوگ گلوکز مهار می کند، بلکه با تداخل در گلیکوزیلاسیون مرتبط با N، آنالوگ مانوز را نیز عمل می کند. این منجر به تا شدن اشتباه پروتئین ها می شود که منجر به استرس ER می شود. این امر 2-DG را قادر می سازد در برابر سرطان هایی که در شرایط عادی و هیپوکسیک رشد می کنند استفاده شود.⁸. علاوه بر این، نشان داده شده است که 2-DG باعث ایجاد اتوفاژی و آپوپتوز در انواع مختلف سلول های تومور می شود.^{9، 10}. 2-DG همچنین با تداخل در تکثیر ژنوم و جلوگیری از تولید ویریون، در مهار تکثیر ویروس در مورد هرپس ویروس مرتبط با سارکوم کاپوزی (KSHV) نقش دارد.⁷. با توجه به نقش ضد سرطانی آن، نشان داده شده است که 2-DG رگزایی و همچنین متاستاز را مهار می کند. جالب اینجاست که 2-DG نقش مهمی در فعال سازی سیستم ایمنی دارد. از آنجایی که گلیکوزیلاسیون نقش مهمی در شناسایی آنتی ژن توسط سیستم ایمنی دارد و این واقعیت که 2-DG گلیکوزیلاسیون مرتبط با N را مهار می کند، ممکن است آنتی ژنی سلول های تومور را تعدیل کند. نشان داده شد که 2-DG با افزایش جذب سلول های T سیتوتوکسیک CD8 در محل های تومور، پاسخ ضد توموری ناشی از اتوپوزید را افزایش می دهد.^{11، 12}. 2-DG همچنین استرس اکسیداتیو ناشی از LPS و آسیب مویرگی در ریه ها و همچنین کاهش سیتوکین های التهابی را کاهش داد.¹³. تعدادی از آزمایشات بالینی با استفاده از 2-DG به عنوان یک عامل ضد سرطان به تنهایی و در ترکیب با سایر داروها انجام شده است و دوز ایمن به 63 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش یافته است. فراتر از این دوز، عوارض قلبی مانند طولانی شدن QT مشاهده شد. مشاهده شد که انفوزیون داخل وریدی مداوم نتایج بهتری از نظر اثربخشی و عوارض جانبی کمتر در مقایسه با 2-DG داده شده به صورت خوراکی به همراه داشت. 

خاصیت 2-DG برای مهار گلیکولیز و متعاقباً تکثیر ویروسی همانطور که در بالا ذکر شد همراه با این واقعیت است که سلول های ایمنی (مونوسیت ها و ماکروفاژها) در ریه ها در طی بیماری COVID-19 به شدت گلیکولیتیک می شوند.^{14، 15}، توسط چندین گروه برای مبارزه با تکثیر SARS CoV-2 به عنوان یک کمکی با پرتودرمانی با دوز پایین مورد استفاده قرار گرفته است.¹⁶ یا 2-DG به تنهایی^{17، 18}. 2-DG به تنهایی در دو کارآزمایی بالینی استفاده شده است^{17، 18}، با حمایت آزمایشگاه های دکتر ردی و INMAS، DRDO، دهلی نو. 2-DG برای کارآزمایی ها بر اساس پتانسیل بازدارندگی آزمایشگاهی آن نسبت به SARS CoV-2 انتخاب شد. یکی از کارآزمایی‌ها کارآزمایی فاز دوم بود که در آن دوز کلی mg/kg/day 63 (45 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز صبح و 18 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در عصر) به‌صورت خوراکی در مجموع 28 روز تا 110 تجویز شد. فاعل، موضوع¹⁷. با استفاده از یک ردیاب رادیویی، 18FDG (fludeoxyglucose) با PET (توموگرافی انتشار پوزیترون) تجمع 18FDG نشاندار شده را در ریه های ملتهب بیماران مبتلا به کووید-19 نشان داد. این می تواند به دلیل فعالیت متابولیک بالای مشاهده شده در ریه ها به دلیل عفونت SARS CoV-2 باشد و تجمع ترجیحی 2-DG می تواند منجر به مهار گلیکولیز شود که به نوبه خود می تواند منجر به مهار تکثیر ویروس شود. این مطالعه در سپتامبر 2020 تکمیل شد. مرحله سوم کارآزمایی دیگری در ژانویه 2021 آغاز شد که در آن دوز 90 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (45 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز صبح و 45 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در عصر) به صورت خوراکی داده می‌شود. در مجموع 10 روز تا 220 موضوع¹⁸. انتظار می رود این آزمایش تا سپتامبر 2021 تکمیل شود. 

با این حال، تنظیم کننده هند مجوز استفاده از 2-DG را برای استفاده در بیماران متوسط ​​تا شدید COVID-19 دریافت کرده است. اگر کارآزمایی‌های بالینی حداقل سطوح مورد نیاز داده‌های ایمنی و اثربخشی را برآورده کنند، 2-DG می‌تواند به عنوان دارویی مورد استفاده برای بیماران متوسط ​​تا شدید COVID-19 تأیید شود. 

آیا 2-DG، پس از تایید به عنوان یک دارو، می تواند جایگزینی برای داروهای ضد ویروسی شود که اخیراً برای آنها استفاده می شود. Covid-19? ممکن است یا نه، زیرا داروهای ضد ویروسی خاص ویروسی هستند که با کمترین تأثیر روی سلول های سالم دیگر هدف قرار می گیرند. از طرف دیگر، 2-DG به دلیل نحوه عملکردش ممکن است تأثیر کمی روی سلول های سالم داشته باشد. با این حال، 2-DG در مقایسه با داروهای ضد ویروسی مقرون به صرفه تر است. این امر پیامدهای مهمی از نظر بهبود دسترسی به داروهای ضد کووید-19 برای تنظیمات محدود به منابع دارد، به ویژه با توجه به این واقعیت که واکسن و ضد ویروس بعید است که داروها به دلیل هزینه بالا و محدودیت های عرضه برای بخش بزرگی از جمعیت جهان به زودی در دسترس باشند. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

منابع:  

1. Nirenberg MW، و Hogg J F. مهار گلیکولیز بی هوازی در Ehrlich سلول های تومور را توسط 2-deoxy-D-گلوکز آسیت می کند. سرطان Res. 1958 ژوئن؛ 18 (5): 518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J، Humphreys SR، Goldin A. اثرات آنالوگهای گلوکز (2-Deoxy-D-گلوکز، 2-Deoxy-D-گالاکتوز) بر روی تومورهای تجربی. J. Natl. Cancer Inst. 24 (2)، 267-281، (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR، Laszlo J، Stengle J، و Burk D. برخی اثرات متابولیک و فارماکولوژیک در بیماران سرطانی که تزریق 2-دئوکسی-D-گلوکز داده شده است. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK، Kalia VK، Sharma R، Maharajan V و Menon M. اثرات 2-دئوکسی-D-گلوکز بر گلیکولیز، سینتیک تکثیر و پاسخ تشعشع سلول های سرطانی انسانی. بین المللی ج. رادیات. اونکول. Biol. فیزیک 11، 943-950، (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. کرن کا، نورتون جی. مهار رشد فیبروسارکوم موش صحرایی توسط آنتاگونیست گلوکز 2-دئوکسی-D-گلوکز. عمل جراحي. 1987 اوت؛ 102 (2): 380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O، Navon G، Lyon RC، Faustino PJ، Straka EJ، Cohen JS. اثرات 2-دئوکسی گلوکز بر سلول های سرطان سینه انسان حساس به دارو و مقاوم به دارو: مطالعات طیف سنجی تشدید مغناطیسی و سمیت متابولیسم. سرطان Res. 1990 فوریه 1؛ 50 (3): 544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher، JC، Krishan، A. & Lampidis، TJ مهار چرخه سلولی بیشتر و سمیت سلولی ناشی از 2-دئوکسی-D-گلوکز در سلول های تومور تحت شرایط هیپوکسیک در مقابل هوازی درمان می شوند. Cancer Chemother Pharmacol 53، 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. شی اچ، کورتوغلو ام، Lampidis T J. شگفتی های 2-deoxy-D-glucose. زندگی IUBMB. 66 (2)، 110-121، (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. ارزیابی 2-دئوکسی-D-گلوکز به عنوان یک عامل شیمی درمانی: مکانیسم مرگ سلولی. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M، Gao N، Shang J، Maher JC، Lehrman MA و همکاران. تحت نورموکسی، 2-دئوکسی-D-گلوکز باعث مرگ سلولی در انواع تومورهای منتخب نه با مهار گلیکولیز، بلکه با تداخل با گلیکوزیلاسیون N-پیوند شده است. مول. سرطان وجود دارد. 6، 3049-3058، (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M، Zunino B، Jacquin MA، Meynet O، Chiche J و همکاران. ترکیب مهار گلیکولیز با شیمی درمانی منجر به پاسخ ایمنی ضد توموری می شود. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 109، 20071–20076، (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. شناسایی اثر 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) بر سیستم ایمنی بدن  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S، Anang V، Singh S، Bhatt AN، Natarajan K، Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) از التهاب حاد ناشی از پاتوژن و سمیت مرتبط جلوگیری می کند. نوآوری در پیری، 4 (1)، 885، (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. اردستانی ع و عزیزی زهرا. هدف گذاری متابولیسم گلوکز برای درمان کووید-19. S.I.G انتقال هدف درمان 6، 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. کودو آ.، و همکاران 2020. افزایش سطح گلوکز به نفع عفونت SARS-CoV-2 و پاسخ مونوسیتی از طریق یک محور وابسته به HIF-1α/گلیکولیز. متابولیسم سلولی 32 (3)، شماره 3، 437-446، (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. ورما آ و همکاران یک رویکرد ترکیبی از ادجوانت پلی‌فارماکولوژیک ۲-دئوکسی-D-گلوکز با پرتودرمانی با دوز پایین برای فرونشاندن طوفان سیتوکین در مدیریت COVID-2. (19). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. ثبت کارآزمایی‌های بالینی 2021. مطالعه فاز دوم برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی 2-Deoxy-D-Glucose در بیماران COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). در دسترس آنلاین در http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. ثبت کارآزمایی‌های بالینی 2021. یک مطالعه بالینی تصادفی دو گروهی درمانی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی داروی مورد مطالعه 2-Deoxy-D-Glucose با SOC در مقایسه با SOC به تنهایی در درمان بیماران مبتلا به کووید-19 متوسط ​​تا شدید. (CTRI/2021/01/030231). در دسترس آنلاین در http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***