استفاده بالقوه برای داروهای جدید هدفمند گابا در اختلال مصرف الکل

استفاده از GABA_B آگونیست (GABA نوع B)، ADX71441، در آزمایشات بالینی باعث کاهش قابل توجهی در مصرف الکل شد. این دارو به شدت انگیزه مصرف الکل و رفتارهای مصرف الکل را کاهش داد.

گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) انتقال دهنده عصبی بازدارنده اصلی است¹. GABA یکی از انتقال دهنده های عصبی است که سیگنال دهی آن تحت تأثیر الکل است² و برای بروز اثرات فیزیولوژیکی الکل مهم است. کاوش اخیر در رمان گابا_B تعدیل کننده آلوستریک گیرنده مثبت (گابا نوع B) (مولکولی که به ناحیه ای از گیرنده خارج از محل فعال متصل می شود تا توانایی مولکول ها را برای اتصال به گیرنده افزایش دهد، بنابراین باعث افزایش فعال شدن گیرنده می شود) مزایای امیدوارکننده ای را در درمان نشان می دهد. الکل استفاده از اختلال¹.

گابا نوع A (GABA_Aگیرنده همچنین در اثرات الکل بر روی سیستم عصبی مرکزی (CNS) نقش دارد زیرا اتانول باعث افزایش عملکرد GABA در GABA می شود._A گیرنده³. این با این یافته که بنزودیازپین، فلومازنیل، که یک تعدیل کننده آلوستریک منفی GABA است، پشتیبانی می شود._A گیرنده (مولکولی که به ناحیه ای از گیرنده خارج از محل فعال متصل می شود تا توانایی مولکول ها برای اتصال به گیرنده را کاهش دهد، بنابراین فعال شدن گیرنده را کاهش می دهد)، اثرات مسموم کننده اتانول را معکوس می کند.³. علاوه بر این، فلومازنیل همچنین افزایش پرخاشگری و خواب آلودگی ناشی از الکل را از بین می برد³ نشان می دهد که GABA_A گیرنده همچنین به شدت در اثرات فیزیولوژیکی الکل نقش دارد و یک هدف موثر در جلوگیری از تغییرات رفتاری ناشی از اتانول است.

نقش GABA_B گیرنده در استفاده از الکل نیز کشف شده است، و یک GABA_B آگونیست گیرنده باکلوفن به عنوان درمان اختلال مصرف الکل در ایران تایید شده است فرانسه¹. گابا_B آگونیست های گیرنده باعث اثرات ضد تشنج و ضد اضطراب می شوند و باکلوفن برای درمان اسپاسم استفاده می شود.¹. باکلوفن انگیزه جوندگان را برای مصرف خودسرانه داروهای اعتیاد آور کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل اثر مشاهده شده آن در کاهش ترشح دوپامین ناشی از مورفین، کوکائین و نیکوتین در هسته اکومبنس.¹ که در آن آزاد شدن دوپامین باعث تقویت رفتارهای اعتیاد آور می شود⁴. با این حال، با وجود GABA_B توانایی آگونیست باکلوفن برای کمک به درمان اختلال مصرف الکل¹باکلوفن دارای عوارض جانبی مختلفی مانند آرام بخشی و ایجاد تحمل است که نشان می دهد GABA_B تعدیل کننده های آلوستریک گیرنده مثبت (PAMs) ممکن است برای جستجوی دارویی با شاخص درمانی بهتر شایستگی آزمایشات را داشته باشند.¹.

رمان گابا_B PAM، ADX71441، در آزمایشات جوندگان باعث کاهش قابل توجهی در مصرف الکل شد (تا 65٪ با بالاترین دوز 200 میلی گرم بر کیلوگرم)¹. این دارو به شدت انگیزه مصرف الکل و رفتارهای مصرف الکل را کاهش داد¹، نشان دهنده مهار پاسخ دوپامین ناشی از الکل و در نتیجه کاهش اعتیاد است. ADX71441 همچنین باعث کاهش قابل توجهی در جستجوی الکل ناشی از محیط های پیش بینی کننده الکل و قرار گرفتن در معرض استرس شد، که نشان دهنده استفاده درمانی در پیشگیری از عود اختلال مصرف الکل است زیرا بیش از 50٪ بیماران تنها در 3 ماه عود می کنند.¹. مطالعات پیش بالینی برتری GABA را نشان می دهد_B PAM ها از نظر اثربخشی در برابر عوارض جانبی. این امر مستلزم تحقیقات و آزمایش های بیشتر برای ارائه داروهای جدید برای درمان اختلال مصرف الکل است¹ ، در نتیجه سوء مصرف الکل را کاهش می دهد که بار زیادی بر سلامت و رفاه اقتصادی در سراسر جهان وارد می کند.

***

منابع:  

1. Eric Augier، پیشرفت های اخیر در پتانسیل تعدیل کننده های آلوستریک مثبت GABA_B گیرنده برای درمان اختلال مصرف الکل، الکل و الکل، جلد 56، شماره 2، مارس 2021، صفحات 139–148، https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). انتقال دهنده های عصبی در اعتیاد به الکل: مروری بر مطالعات عصبی و ژنتیکی. مجله هندی ژنتیک انسانی, 20(1)، 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. دیویس ام (2003). نقش گیرنده های گاباآ در واسطه اثر الکل در سیستم عصبی مرکزی. مجله روانپزشکی و علوم اعصاب: JPN, 28(4)، 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. موجود در https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***