محققان راهی را کشف کرده‌اند که می‌تواند با دادن یک جهت سه‌بعدی صحیح به ترکیب، داروهای کارآمد طراحی کند که برای آن مهم است. زیستی فعالیت.
پیشرفت در مراقبت های بهداشتی به درک زیست شناسی وابسته است مرضتوسعه تکنیک ها و داروها برای تشخیص صحیح و در نهایت درمان بیماری. پس از چندین دهه تحقیق، دانشمندان به درک مکانیزم های پیچیده ای دست یافته اند که در یک بیماری خاص دخیل هستند که منجر به کشفیات جدید بسیاری شده است. اما هنوز با چالش‌های متعددی روبرو هستیم که نوبت به یافتن و توسعه دارویی جدید می‌شود که راه جدیدی برای درمان ارائه می‌دهد. ما هنوز نداریم داروهای یا روش هایی برای مبارزه با بسیاری از بیماری ها. سفر از اولین کشف یک داروی بالقوه و توسعه آن نه تنها پیچیده، زمان‌بر و پرهزینه است، بلکه گاهی حتی پس از سال‌ها مطالعه، نتایج ضعیفی به همراه دارد و تمام تلاش‌های سخت بیهوده است.
مبتنی بر ساختار طراحی دارو اکنون یک منطقه بالقوه است که در آن موفقیت برای داروهای جدید به دست آمده است. این امر به دلیل اطلاعات ژنومی، پروتئومی و ساختاری عظیم و رو به رشد موجود برای انسان امکان پذیر شده است. این اطلاعات امکان شناسایی اهداف جدید و بررسی فعل و انفعالات بین داروها و اهداف آنها را برای کشف دارو فراهم کرده است. کریستالوگرافی اشعه ایکس و بیوانفورماتیک اطلاعات ساختاری زیادی را در دارو اهداف با وجود این پیشرفت، یک چالش مهم در کشف دارو، توانایی کنترل ساختار سه بعدی (3 بعدی) مولکول ها - داروهای بالقوه - با دقت بسیار کمی است. چنین محدودیت هایی یک محدودیت جدی برای کشف داروهای جدید است.
در یک مطالعه منتشر شده در علم, تیمی به سرپرستی محققان مرکز فارغ التحصیلان دانشگاه سیتی نیویورک راهی ابداع کرده‌اند که امکان تغییر ساختار سه بعدی مولکول‌های شیمیایی را سریعتر و با اطمینان‌تر در طول فرآیند کشف دارو ممکن می‌سازد. این تیم بر اساس کار آکیرا سوزوکی، برنده جایزه نوبل، شیمیدانی که واکنش‌های جفت متقابل را ایجاد کرد که نشان داد دو اتم کربن را می‌توان با استفاده از کاتالیزورهای پالادیوم به هم پیوند داد و او جایزه نوبل را برای این کار خاص دریافت کرد، ساخته شده است. کشف اولیه او به محققان امکان ساخت و سنتز داروهای جدید را سریعتر داد، اما فقط به ساخت مولکول‌های دو بعدی مسطح محدود شد. این مولکول‌های جدید با موفقیت برای کاربرد در پزشکی یا صنعت مورد استفاده قرار گرفته‌اند، اما روش سوزوکی نمی‌تواند برای دستکاری ساختار سه بعدی یک مولکول در طول فرآیند طراحی و توسعه یک داروی جدید مورد استفاده قرار گیرد.
بیشتر ترکیبات بیولوژیکی مورد استفاده در زمینه پزشکی، مولکول های کایرال هستند، به این معنی که دو مولکول تصاویر آینه ای از یکدیگر هستند، اگرچه ممکن است ساختار دو بعدی یکسانی داشته باشند - مانند دست راست و چپ. چنین مولکول های آینه ای اثرات بیولوژیکی و پاسخ های متفاوتی در بدن خواهند داشت. یک تصویر آینه ای می تواند از نظر پزشکی مفید باشد در حالی که دیگری می تواند تأثیر نامطلوبی داشته باشد. نمونه بارز آن تراژدی تالیدومید در دهه های 2 و 1950 است که داروی تالیدومید به عنوان آرام بخش در قالب هر دو تصویر آینه ای برای زنان باردار تجویز می شد، یک تصویر آینه مفید بود اما دیگری باعث نقص مادرزادی ویرانگر در نوزادان متولد شد. به آن دسته از زنانی که داروی اشتباه مصرف کردند. این سناریو اهمیتی برای کنترل تراز اتم‌های منفرد که ساختار سه‌بعدی یک مولکول را تشکیل می‌دهند، می‌دهد. اگرچه واکنش‌های جفت متقابل سوزوکی به طور معمول در کشف دارو استفاده می‌شود، این شکاف هنوز در دستکاری ساختار سه بعدی مولکول‌ها پر نشده است.
این مطالعه با هدف دستیابی به کنترلی انجام شد که به شکل گیری انتخابی تصاویر آینه ای یک مولکول کمک می کند. محققان روشی را برای جهت دهی دقیق مولکول ها در ساختارهای سه بعدی خود طراحی کردند. آنها ابتدا روش های آماری را توسعه دادند که نتیجه یک فرآیند شیمیایی را پیش بینی می کند. سپس این مدل‌ها برای ایجاد شرایط مناسبی که در آن ساختار مولکولی سه‌بعدی قابل کنترل باشد، استفاده شد. در طی واکنش جفت متقابل کاتالیز شده با پالادیوم، افزودنی‌های فسفین مختلفی اضافه می‌شود که بر هندسه سه بعدی نهایی محصول جفت متقابل تأثیر می‌گذارد و درک این فرآیند بسیار مهم بود. هدف نهایی حفظ جهت گیری سه بعدی مولکول شروع یا معکوس کردن آن برای تولید تصویر آینه ای آن بود. روش باید به طور "انتخابی" هندسه مولکول را حفظ کند یا معکوس کند.
این تکنیک می تواند به محققان کمک کند تا کتابخانه هایی از ترکیبات جدید از نظر ساختاری متنوع ایجاد کنند در حالی که در موقعیتی هستند که ساختار سه بعدی یا معماری این ترکیبات را کنترل کنند. این امکان کشف و طراحی سریعتر و کارآمدتر داروها و داروهای جدید را فراهم می کند. کشف و طراحی دارو مبتنی بر ساختار دارای پتانسیل استفاده نشده ای است که می توان از آن برای کشف داروهای جدید استفاده کرد. زمانی که یک دارو کشف شد، هنوز از آزمایشگاه تا آزمایشات حیوانی و در نهایت آزمایشات بالینی انسانی و تنها پس از آن که دارو در بازار موجود می شود، فاصله زیادی وجود دارد. مطالعه فعلی یک پایه قوی و یک نقطه شروع مناسب برای فرآیند کشف دارو فراهم می کند.
***
{شما می‌توانید مقاله پژوهشی اصلی را با کلیک بر روی پیوند DOI که در فهرست منابع ذکر شده در زیر آمده است بخوانید}
منبع (ها)
ژائو اس و همکاران 2018. تشکیل پیوند C-C کاتالیز شده با Pd انانتیوواگرا از طریق پارامترسازی لیگاند فعال شد. علم. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
